若善 鹽酸帕洛諾司瓊膠囊

【商品名】若善 鹽酸帕洛諾司瓊膠囊

【產品名稱】鹽酸帕洛諾司瓊膠囊

【漢語拼音】YanSuanPaLuoNuoSiQiongJiaoNang

【英文名】Palonosetron Hydrochloride Capsules

【主要成份】鹽酸帕洛諾司瓊。

【化學名稱】2-[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3S-基]-2，3，3，3aS，4，5，6-六氫-1H-苯并異喹啉-1-酮鹽酸鹽

【分子式】C19H24N2O·HCL

【分子量】332.87

【性狀】膠囊劑，內容物為白色或類白色粉末或顆粒。

【適應癥】用于預防中毒致吐，化療引起的急性惡心，嘔吐。

【用法用量】成人推薦劑量為：化療前約1小時，單劑量口服本品0.5mg(一粒)。

【不良反應】據國外臨床研究報道：1374名成年患者參加了帕洛諾司瓊預防由中度或重度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應的發生率及嚴重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。

【注意事項】過敏反應可能發生于對其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過敏者。

國外文獻報道，在192名心臟功能缺陷患者的Ⅲ期臨床研究中已證明帕洛諾司瓊是安全的，但是對于患有或可能發展為心臟傳導間期延長的病人，尤其是QTc延長的病人應謹慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥患者，服用利尿藥而導致電解質異常者，先天性QT綜合癥的患者，服用抗心律失?；蚱渌幬飳е翾T間期延長的患者，和給予累積高劑量蒽環類藥物治療者。在三個關鍵性試驗中，在基線和帕洛諾司瓊或對照藥(昂丹司瓊或多拉司瓊)給藥后24小時進行心電圖檢測，在其中一個分組給藥后15分鐘還進行了心電圖檢測。出現QT和QTc間期改變(絕對值>500msec或自基線的變化>60msec)患者的百分比(<1%)與對照藥物組(昂丹司瓊或多拉司瓊)的結果相似。

【禁忌】禁用于已知對該藥物或藥物中任何組份過敏的患者。

【藥物相互作用】

帕洛諾司瓊的體內消除途徑包括經腎排泄及多種CYP酶參與的代謝兩種途徑進行消除。體外進一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊產生明顯的臨床藥物相互作用的可能性很低。

健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg的帕洛諾司瓊，穩定期口服滅吐靈(每天四次，每次10mg)的研究中未發現明顯的藥代動力學影響。

臨床研究表明，口服帕洛諾司瓊能安全地與皮質類固醇類、鎮痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起應用。

鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會抑制所研究的五種化療藥物(順鉑、環磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C)的抗腫瘤活性。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在妊娠期婦女中進行充分的隨機對照臨床試驗。也沒有妊娠期或分娩期婦女使用過帕洛諾司瓊，因此其對母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應慎用本品。

帕洛諾司瓊是否通過乳汁分泌尚不明確。鑒于許多藥物均經人體乳汁排泄，對乳兒有潛在的嚴重不良反應，且在大鼠致癌性研究中發現有潛在致癌作用。因此，應充分考慮使用藥物的必要性，以決定是否停止哺乳或停止用藥。

【兒童用藥】18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經研究確定。

【老年用藥】在一項口服帕洛諾司瓊的關鍵性研究中，成人癌癥患者總數中有181名65歲或者65歲以上。由于接受0.5mg劑量帕洛諾司瓊的老年患者的人數不足，因此不能推斷出任何療效或安全性方面的結論。

一項交叉研究比較中，口服0.75mg單劑量帕洛諾司瓊之后，帕洛諾司瓊的系統暴露量(AUC)相似，但是在健康的老年受試者中，與<65歲的受試者比較，≥65歲的受試者的平均Cmax低15%。因此，老年患者不必調整劑量。

【藥物過量】尚無已知的帕洛諾司瓊的解毒劑，因此該藥物過量時應使用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，33名成人腫瘤患者給予90μg/kg的劑量(相當于6mg的固定劑量)，接近推薦劑量0.5mg的12倍，該劑量組產生的不良反應事件與其他劑量組相似，且未見劑量依賴性。盡管未進行過透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過量的手段。大鼠和狗單劑量經口給予帕洛諾司瓊的致死劑量分別為500mg/kg和100mg/kg(按體表面積換算，分別相當于人體推薦劑量的7673倍和5115倍)，主要中毒癥狀為驚厥、呼吸費力、流涎。

【藥理毒理】

藥理作用：帕洛諾司瓊為親和力較強的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對其他受體無親和力或親和力較低。5-HT3受體位于延髓最后區的催吐化療感受區中央和外圍迷走神經末梢?；熕幬锿ㄟ^刺激小腸嗜鉻細胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經的5-HT3受體，產生嘔吐反射。

【毒理作用】致癌性CD-1小鼠的104周致癌性研究中，動物經口給予10、30、60mg/kg/d的帕洛諾司瓊，結果顯示，【帕洛諾司瓊無致癌性。最高試驗劑量產生的帕洛諾司瓊系統暴露量(血漿AUC)大約是人推薦口服劑量0.5mg產生暴露量(AUC=49.7ng·h/ml)的90~173倍。在SD大鼠104周的致癌性研究中，雄性大叔和雌性大鼠分別經口給予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛諾司瓊最高給藥劑量產生的帕洛諾司瓊系統暴露(血漿AUC)分別為人推薦給藥劑量暴露量的82倍和185倍。使用帕洛諾司瓊導致雄性大鼠中良性腎上腺素嗜鉻細胞瘤和良惡性混合的嗜鉻細胞瘤發病率上升，胰腺胰島細胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發病率上升，而在雌性大鼠中，則會導致肝細胞腺癌和肉瘤的發生，甲狀腺C-細胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的發病率上升。

致突變性：細菌Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞致突變試驗、體外肝細胞無序DNA合成(UDS)試驗或小鼠的微核試驗表明，帕洛諾司瓊無致突變毒性。但是，帕洛諾司瓊對中國倉鼠卵巢細胞染色體有畸變作用。

【藥代動力學】以下來自國外研究文獻

吸收

帕洛諾司瓊口服給藥后吸收良好，絕對生物利用度達97%。健康受試者使用緩沖溶液單劑量口服之后，帕洛諾司瓊平均峰濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)在3.0~80μg/kg計量范圍內與劑量成正比。

36名健康的男性和女性受試者單劑量口服鹽酸帕洛諾司瓊膠囊0.5mg后，帕洛諾司瓊最大血藥濃度(Cmax)為0.81±1.66ng/ml(平均值±SD、0，達峰時間(Tmax)為5.1±1.7小時。女性受試者(n=18)的評價AUC和平均Cmax分別比男性受試者(n=18)高35&和26%。

12名癌癥患者于化療前i1小時單劑量口服帕洛諾司瓊0.5mg。Cmax為0.93±0.34ng/ml，Tmax為5.1±5.9小時。癌癥患者的AUC比健康受試者的AUC高30%?，F將癌癥患者和健康受試者口服帕洛諾司瓊0.5mg單劑量后的平均藥代動力學參數進行比較。(表2)

交叉試驗比較

高脂肪食物不影響口服帕洛諾司瓊的Cmax和AUC。因此，服用鹽酸帕洛諾司瓊膠囊可不考慮食物影響。

分布

帕洛諾司瓊的表現分布容積約8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結合率約62%。

代謝

帕洛諾司瓊通過多種途徑消除，約50%被代謝成兩種主要代謝物：N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊，這兩種代謝產物各自拮抗5-HT3受體的活性不到帕洛諾司瓊的1%，體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與了帕洛諾司瓊的代謝。但是，CYP2D6底物的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動力學參數無明顯差異。

清除

6名健康受試者單劑量口服[14C]-帕洛諾司瓊0.5.mg后，總放射物中有85%-93%經尿排泄，5%~8%經糞便排泄。經尿排泄的帕洛諾司瓊原型藥物約占給藥量的40%，服用鹽酸帕洛諾司瓊膠囊0.5mg的健康受試者中，帕洛諾司瓊的終末消除半衰期(t1/2)為37±12小時(平均值±SD)，而癌癥患者中的消除半衰期(t1/2)為48±19小時。健康受試者單劑量靜脈注射約0.75mg帕洛諾司瓊后，帕洛諾司瓊總體清除率為160±35mlhkg(平均值±SD)，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg。

老年患者

臨床研究結果顯示，健康的老年受試者口服0.75mg單劑量帕洛諾司瓊之后系統暴露量(AUC)相似，但是≥65歲的受試者較<65歲的受試者的平均Cmax低15%。因此，老年患者無需調整劑量。

腎損傷患者

輕至中度腎損傷不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學參數。靜脈注射帕洛諾司瓊后，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統暴露量增高約28%。因此，不同程度的腎臟損傷患者均無需調整劑量。尚未在腎終末期疾病受試者中進行帕洛諾司瓊的藥代動力學研究。

肝損傷患者

與健康志愿者相比，肝臟損傷對帕洛諾司瓊全身清除率無顯著影響。因此，不同程度的肝臟損傷患者均無需調整劑量。

不同種族

對32名日本健康志愿者進行了藥代動力學研究，口服給予3~90μg/kg計量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高26%，但不需要調整劑量。其他種族的帕洛諾司瓊藥代動力學研究尚不充分。

性別

盡管給予0.5mg單劑量的鹽酸帕洛諾司瓊膠囊后，女性受試組較男性受試組的系統暴露量高26%~35%，但是無需針對性別調整劑量。

【規格】0.5mg(按C19H24N2O計)

【貯藏】密封，25℃以下干燥處保存。

【有效期】24個月

【生產企業】正大天晴藥業集團股份有限公司