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安而順 達比加群酯膠囊的簡介

安而順 達比加群酯膠囊

通用名:達比加群酯膠囊

生產廠家: 正大天晴藥業集團股份有限公司

批準文號:國藥準字H20203098

藥品規格:110mg*10粒

藥品價格:¥78元

安而順 達比加群酯膠囊
藥師來電

安而順 達比加群酯膠囊的說明書

【商品名】

【產品名稱】達比加群酯膠囊

【英文名】Dabigatran Etexilate Capsules

【漢語拼音】DaBiJiaQunZhiJiaoNang

【主要成份】

本品活性成份為甲磺酸達比加群酯。

化學名稱: β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[己氧基)羰基]氨基]亞氨 基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2- 嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽。

化學結構式:

\

分子式: C3aHaN;Os . CH,OgS

分子量: 723.86 ( 甲磺酸鹽)

627.75(游離物)

【性狀】本品為膠囊劑,內容物為白色至黃色顆粒。

【適應癥】

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環栓塞(SEE):

·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或體循環栓塞

·左心室射血分數<40%

·伴有癥狀的心力衰竭,紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級≥2級

·年齡≥75歲

·年齡≥65歲,且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡;

預防復發性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相關死亡。

【用法用量】

口服,應用水整粒吞服,餐時或餐后服用均可。如果出現胃腸道癥狀,建議隨餐服用本品和/或服用質子泵抑制劑,例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。

預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和SEE (SPAF) :

成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次150mg ( 75mg 膠囊2粒),每日兩次。應維持長期的治療。

治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及預防相關死亡:

成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次150mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。應在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。

預防復發性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及相關死亡:

成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1 50mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。

治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)、預防相關死亡、預防復發性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡:治療持續時間應在仔細評估治療獲益與出血風險后根據個體情況確定?;诙虝盒燥L險因素(例如最近手術、創傷、制動)應進行短期治療(至少3個月),基于永久性風險因素或特發性DVT或PE應進行長期治療。

SPAF,DVT/PE患者的劑量調整:

對于下列患者,本品的推薦劑量為每日口服220mg,即每次—粒110mg的膠囊,每日兩次:

·80歲及以上年齡的患者

·同時接受維拉帕米治療的患者

對于下列患者群體,應基于患者血栓栓塞風險和出血風險的個體評估,選擇本品每日300mg或220mg的劑量:

·年齡在75-80歲之間的患者

·中度腎功能受損的患者 胃炎、食管炎或胃食管反流的患者

·其他出血風險增加的患者

對于DVT/PE,本品推薦劑量為每日口服220mg,即每次一粒110mg的膠囊,每日兩次,該劑量基于藥代動力學和藥效學分析,并未在臨床環境中進行研究。

詳見下文。

老年人(SPAF, DVT/PE)?

對于年齡為75~80歲之間的患者應采用每日300mg的劑量,即每次150mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。當血栓栓塞風險較低而出血風險較高時,可考慮每日220mg的劑量,即每次- -粒110mg的膠囊,每日兩次,由醫生酌情自行決定。

對于年齡為80歲及以上的患者,由于其出血風險增加,因此應采用每日220mg的劑量,即每次一粒110mg的膠囊,每日兩次。

由于腎功能受損在老年人(75歲)中較為常見,因此在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率(CrCL) 對腎功能進行評估,并以此排除重度腎功能受損(即CrCL<30mL/min)的患者。對于采用本品治療的患者,在治療過程中,當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時( 如血容量不足、脫水,以及有-些特定的合并用藥),應當每年至少進行一次腎功能評估。

具有出血風險的患者(SPAF, DVT/PE ) ??

對于出血風險增加的患者,應進行密切的臨床監測( 以查看是否出現出血或貧血體征)。在對個體患者的潛在受益和風險進行評估之后,醫生可酌情自行決定是否調整劑量。凝血試驗可能有助于確定患者的出血風險增加是否為達比加群暴露量過大而導致。當具有高出血風險的患者確定為達比加群暴露量過大時,推薦采用每日220mg的劑量,即每次-粒110mg的膠囊,每日兩次。若出現臨床相關性出血應中斷治療。

對于胃炎、食管炎或胃食管反流患者,由于其發生主要胃腸道出血的風險增加,因此應考慮每日220mg的劑量,即每次一粒110mg的膠囊,每日兩次。

腎功能受損(SPAF, DVT/PE)

在開始本品治療前,應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估,并以此排除重度腎功能損害的患者( 即CrCl <30mL/min)。尚無數據支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30mL /min)中用藥;不推薦在這些人群中給予本品治療(參見[禁忌] )。

在治療過程中,當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時(如血容量不足、脫水,以及有-一些特定的合并用藥),應當對腎功能進行評估。 達比加群可經透析清除;臨床試驗中的該方法應用于臨床的經驗有限。

對于輕度腎功能受損(CrCL 50-≤80mL/min)的患者,不需要進行劑量調整。對于中度腎功能受損(CrCL ,30~ 50mL /min )的患者,推薦的本品劑量為300mg,即每次1 50mg (75mg膠囊2粒),每日兩次。然而,對于高出血風險的患者,應考慮將本品劑量減為220mg,即每次一粒1 10mg的膠囊,每日兩次。建議對腎功能受損患者進行密切的臨床監測。

體重(SPAF, DVT/PE)

基于現有的臨床數據和動力學數據,無需進行劑量調整,但是對于體重50kg的患者建議進行密切的臨床監測。

性別(SPAF, DVT/PE) 基

于現有的臨床數據和動力學數據,無需進行劑量調整。 其他藥物的轉換治療 ??

從本品轉換為腸道外抗凝治療

從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給藥12小時之后進行。

從腸道外抗凝治療轉換為本品治療

應在下一次治療時間前2小時內服用本品,如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素),則應在停藥時服用本品。

從維生素K拮抗劑轉換為本品治療

應停用維生素K拮抗劑。當INR ( 凝血酶原國際標準化比值) 2.0時,可立即給予本品治療。

從本品轉換為維生素K拮抗劑治療 ??

應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療:

·當CrCL≥50 ml/min時, 在本品停藥前3天開始給予VKA治療;

·當30 ml/min≤CrCL < 50 ml/min時,在本品停藥前2天給予VKA治療。

·其他 心臟復律:心臟復律過程中,可維持本品治療。

用于治療房顫的導管消融

在接受本品每日兩次150mg (75mg膠囊2粒 )治療的房顫患者中,可進行導管消融。無需暫停本品的治療。

遺漏服藥:若距下次用藥時間大于6小時,仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時,則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

使用/操作說明:瓶裝開啟后,干燥劑應置原瓶中,請勿丟棄。

【藥理作用】

藥理作用

達比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產物是競爭性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯反應中,凝血酶( 絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白,抑制凝血酶可預防血栓形成,其活性基團還可抑制游離凝血酶、與血塊結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。

毒理研究

遺傳毒性:

Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗,以及大鼠體內微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性:

大鼠經口給予達比加群酯15、70和200mg/kg,雄性大鼠在交配前、交配期至規定結束時間給藥29天,雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥,結果顯示,200mg/kg組( 或基于AUC對比,為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍),未見對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg(基于AUC對比為MRHD暴露量的3倍)時著床數減少、著床前丟失增加。在母體動物毒性劑量( 比患者血漿暴露水平高5~ 10倍),可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。圍產期生殖毒性研究中,在母體毒性劑量(比患者血漿暴露水平高4倍),可 見胎仔死亡率增加。

致癌性:

小鼠和大鼠經口給予達比加群2年,未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天,分別約為MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍( 基于AUC)。

【藥代動力學】

口服給藥后,達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群,后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后,達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現為血藥濃度迅速增高,給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度(Cmax)。

吸收

有研究評估了達比加群酯的術后吸收情況,結果顯示,與健康志愿者相比,手術后1至3小時的吸收速度相對較慢,血漿濃度-時間曲線平緩,且無明顯的血漿濃度峰值出現。在手術后階段,由于與口服藥物制劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素,導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示,吸收減緩和延遲通常僅出現在手術當天。在此之后,達比加群吸收迅速,在給藥后2小時血漿濃度達到峰值水平。

進食不會影響達比加群酯的生物利用度,但會使血藥濃度達峰時間延后2小時。

與參比膠囊劑型相比,在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現最高達75%的增加。因此,在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒(例如,分散在食物或置于飲料中服用)。

分布

曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的(34~35%)人血漿蛋白結合率。達比加群的分布容積為60~70L,后者超過了人體體液總量,提示達比加群具有中度的組織分布特性。

Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降,平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示,半衰期在腎功能受損時會出現延長。

生物轉化

在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后,達比加群相關的放射性主要經由尿液排泄(85%)。糞便排泄占給藥劑量的6%??傮w放射性回收量在給藥后168小時達到給藥劑量的88~94%。達比加群可經由共軛反應形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構體,血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產物。達比加群主要以原形經由尿液清除,清除率與腎小球濾過率相一致,約為100ml/min。

特殊人群

腎功能損害

在一項I期臨床研究中,與不伴有腎功能損害的志愿者相比,在中度腎功能損害(CrCL:30-50ml/mol)的志愿者中口服本品后的達比加群暴露量大約可增高2.7倍。

與不伴有腎功能不全者相比,在少數伴有重度腎功能不全(CrCL 10—30 ml/min)的志愿者中,達比加群暴露量(AUC)可增高約6倍,半衰期大約延長2倍(參見【用法用量】、【禁忌】和【注意事項】)。

表6在健康人和腎功能損害者中的總達比加群半衰期概況

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達比加群的透析清除己在7例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為700ml/min,時間為4小時,血流速度為200ml/min或350-390ml/min,結果是達比加群濃度的50%至60%分別被清除。當血流速度升高至300ml/min時,透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降,而PK/PD關系未受操作影響。

RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50~80ml/min之間。與無腎功能不全的患者(CrCL≥80 ml/min)相比,中度腎功能不全的患者(CrCL在30-50ml/min之間)在給藥前和給藥后達比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。

RE-COVER研究的中位CrCL為100.4mL/min。21.7%的患者有輕度腎功能損害(CrCL >50~<80mL /min),4.5%的患者出現中度腎功能損害(CrCL在30~50mL/min之間)。與CrCL>80mL/min的患者相比,輕度和中度腎功能損害的患者穩態達比加群谷濃度比給藥前分別平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVER |I研究結果也觀察到了相似的CrCL數值。

RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分別為99.0mL /min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中,分別有22.9%和22.5%的患者的CrCL>50~ <80mL /min,4.1%和4.8%的患者的CrCL在30-50ml /min之間。

老年人

I期研究中,老年人的藥代動力學研究顯示,AUC較年輕人增加40%至60%,Cmax則增高超過25%。年齡對達比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實,該項研究顯示,與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比,年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31%,年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22%(參見【用法用量】和【注意事項】)。

肝功能損害

與12例對照者相比,12名伴有中度肝功能損害(Child PughB)患者的達比加群暴露量無改變(參見【注意事項】)。

體重

與體重介于50至100kg者相比,體重>100kg的患者的達比加群血藥濃度谷值降低約20%。大多數受試者(80.8%)體重介于50kg~100 kg范圍內,并未發現明顯差異(參見【注意事項】)。體重輕于50kg的患者的相關數據有限。

性別

在房顫患者中,女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30ch。不需要進行劑量調整。

種族

白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群藥代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關的種族差異。

藥代動力堂相互作用

前體藥物達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物,而達比加群則不是它的底物。因此,己對與P-gp轉運蛋白抑制劑(胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達隆和酮康唑)和誘導劑(利福平)的聯合用藥進行過研究(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。

體外相互作用研究未發現對細胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導。這也通過健康志愿者的體內研究得到了確認,未發現本品治療和以下活性物質有相互作用:阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛(P-gp轉運蛋白相互作用)和雙氯芬酸(CYP2C9)。

【不良反應】

安全性總結

已經通過11項臨床試驗共38141例患者對達比加群酯膠囊的安全性進行了總體評估;對其中的23393例達比加群酯膠囊患者進行了調查。

在觀察達比加群酯膠囊在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中,共計12042例患者接受達比加群酯膠囊治療。其中6059例患者接受達比加群酯膠囊每次150mg、每日兩次的治療,5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。

在治療急性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(RE-COVER,RE-COVERII)中,共計2553例患者被納入達比加群酯膠囊的安全性分析中。所有患者都接受了達比加群酯膠囊每次150 mg,每日兩次的治療。

在預防復發性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗(RE-MEDY,RE-SONATE)中,共計2114例患者接受達比加群酯膠囊治療;其中552例患者從RE-COVER試驗( 急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療)轉換至RE-MEDY試驗,并且計入急性和復發性患者的總數中。所有患者都接受了達比加群酯膠囊每次150mg,每日兩次的治療。

共有22%接受卒中或SEE預防的房顫患者( 最長治療時間為3年) ;14%接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者( 最長治療時間為6個月) ;以及15%接受復發性深靜脈血栓形成/肺栓塞預防的患者(最長治療時間為36個月)出現不良反應。

最常報告的不良反應是出血,大約16.6%接受卒中和SEE預防治療的房頗患者以及14.4%接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發生不同程度的出血。在復發性深靜脈血栓形成/肺栓塞試驗RE-MEDY和RE-SONATE試驗中,分別有19.4%和10.5%的患者發現了出血。

雖然臨床試驗中發生頻率很低,但大出血或嚴重出血仍有可能發生,任何部位的出血都有可能會導致殘疾、危及生命或致命性結果。

不良反應

表1 為預防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓(DVT) 形成/肺栓塞(PE )和預防復發性DVT/PE中所觀察到的不良反應,依據系統器官分類(SOC)列出并使用以下慣用發生頻率定義進行分類:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100,<1/10) ;偶見(≥1/1,1000,<1/100) ;罕見(≥1/10 000,<1/1 000) ;十分罕見(<1/10 000);不明確(從現有數據無法估計)。

表1 預防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓(DVT) 形成/肺栓塞(PE) 和預防復發性DVT/PE中所觀察到的不良反應

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出血

表2列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預防的關鍵研究中分類為大出血和任何出血的出血事件。

表2 RE-LY試驗中的出血事件數量及年化事件率(%)

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滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血:

出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L,或導致需輸血或血細胞至少達2個單位的出血。

在關鍵部位或器官發生癥狀性出血:眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內出血、腹膜后出血、關節內出血或心包出血。

滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血:

致死性出血、癥狀性顱內出血;伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血;需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血,伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血;必須外科手術治療的出血。

與接受華法林治療者相比,隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg、每日兩次的患者,總體出血、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降(p<0.05)。與華法林相比,隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低(危險比0.81,[p=0.0027])。與華法林相比,隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加(危險比1.47,[p=0.0008]),這種情況主要出現在≥75歲的患者中。

各亞組(如:腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯合用藥)均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和SEE方面的益處,以及顱內出血(ICH)風險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風險增加的特定患者亞組中,達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致,一般出現在達比加群酯治療開始后的前3~6個月。

大出血事件(MBE)定義遵循國際血栓形成和止血協會的建議。如果出血事件滿足以下一項或一項以上標準,則被歸類為MBE:

●致命性出血

●在關鍵部位或器官發生癥狀性出血:顱內、椎管內、眼內、腹膜后、關節內、心包或肌肉(伴有骨筋膜室綜合征)的出血。關鍵部位或器官的出血必須具有癥狀性臨床表現,才能被歸類為MBE。

●導致血紅蛋白水平下降超過20g/L (1 .24 mmol/L),或導致2個單位或以上的全血或紅細胞輸血的出血。

心肌梗死

在RE-LY研究中,達比加群酯膠囊組的心肌梗死年化事件率為0.82% (達比加群酯膠囊110mg、每日兩次)和0.81% (達比加群酯膠囊1 50mg、每日兩次), 華法林組為0.64%。

【注意事項】

肝功能損害

房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高>2 ULN(正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經驗,所以不推薦該人群使用本品。

出血風險

與其他所有抗凝藥物一樣,出血風險增高時,應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中,任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降,應注意尋找出血部位。

如果出現危及生命或無法控制的出血,當需要快速逆轉達比加群的抗凝效應時,可使用特定的逆轉藥物( 依達賽珠單抗注射液) (參見 “手術和操作”‘手術前”和[藥物過量]。)

以下因素與達比加群血藥濃度增高有關:腎功能下降(CrCL 30~50mL/min)、年齡≥75歲、低體重<50 kg或聯合使用強效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見【用法用量】、【藥物相互作用】和【藥代動力學】)。

聯合應用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加,并且可能表現出藥效學相互作用,結果導致出血風險增加(參見【藥物相互作用】)。

在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中,達比加群與胃腸道(GI)大出血發生率較高相關,達比加群酯150mg每日兩次給藥后,大出血發生率出現統計學意義的增加,這種風險增加出現于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA)、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑制劑(PPI)或組胺2(H2)-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中,應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg,即服用1粒110mg膠囊,每日兩次(參見【用法用量】)??煽紤]使用PPI預防GI出血。

聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者,出血風險可能增加(參見【藥物相互作用】)。

建議在整個治療期內進行密切臨床監測(監測出血或貧血的體征),尤其是當存在合并危險因素時(參見【藥理毒理】)。

表3總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見【禁忌】中的禁忌癥。

表3 可能增加出血風險的因素

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當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療(例如NSAIDs,抗血小板藥物,SSRIs和SNRIs,參見【藥物相互作用】)時,需謹慎地進行風險獲益評估。本品僅用于獲益大于出血風險時。

本品不需要常規抗凝監測。但是,達比加群相關抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的,可能會有INR升高的假陽性報告。因此不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間(dTT),蛇靜脈酶凝結時間( ECT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)可能提供有效的信息,但這些檢查未標準化,解釋結果時應謹慎(參見【藥理毒理】)。

可通過ECT或TT對達比加群相關的抗凝作用進行評價。如果無法檢測ECT或TT,則可使用aPTT對本品的抗凝活性進行大致評估。

表4顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。

表4可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限

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(參見【藥理毒理】)

發生急性腎功能衰竭的患者應停用本品(參見【禁忌】)。

體重<50Kg的患者中數據有限(參見【藥代動力學】)。

如發生嚴重出血,應停止治療,并調查出血來源(參見【藥物過量】)。

可能導致出血風險增加的藥物不應與本品聯合給予,或應謹慎給予(參見【藥物相互作用】)。

急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用

急性缺血性卒中的治療時,如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當地參考值的正常上限,可考慮使用溶栓藥物。

與P-gp誘導物的相互作用

預計本品與P-gp誘導物(如:利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯合使用會降低達比加群血藥濃度,因此應該避免聯合使用(參見【藥物相互作用】和【藥代動力學】)。

手術和操作

手術或有創操作會增加使用達比加群酯患者的出血風險。因此,接受外科手術時可能需暫時停用達比加群酯。

患者在心臟:復律期間可繼續接受本品治療。在因房顫進行導管消融的患者中,可維持本品治療(150mg每日兩次) (參見[用法用量] )。

如果進行急診手術或緊急操作,當需要快速逆轉抗凝效應時,可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉藥物(依達賽珠單抗注射液)。

逆轉達比加群治療效果可使患者暴露于基礎疾病所致的血栓風險。如果患者的臨床狀況穩定,且已經實現充分止血,可在給予依達賽珠單抗注射液后24小時恢復達比加群酯膠囊治療。

當因為操作而暫時停用本品治療時,應謹慎,并進行抗凝監測。腎功能損害患者的達比加群清除可能需要花費較長時間(參見[藥代動力學] )。在任何操作之前必須考慮到這一一點。在這類情況下,凝血檢查(參見[注意事項]和[藥理毒理] ) 可能有助于測定止血功能是否仍然受損。

手術前

表5總結了有創或手術操作前停藥標準。

表5有創或手術操作前停藥標準

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緊急手術/操作

急診手術或緊急操作:

當需要快速逆轉抗凝效應時,可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉藥物(依達賽珠單抗注射液) (參見 “手術和操作”)。

應暫時停用本品。在可能的情況下應延遲緊急手術/操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術,可能會存在出血風險增加(心臟復律請參見[用法用量] )。

椎管內麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿剌

接受椎管內麻醉或行脊椎穿刺的本品治療患者可能會出現硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導致長期或者永久性癱瘓。應頻繁監測患者的神經功能損害體征和癥狀,如果觀察到.上述體征和癥狀,則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者,在進行椎管內干預之前應考慮其獲益和風險。尚不詳達比加群酯給藥與椎管內操作的最佳時機。

椎管內麻醉等操作可能需要徹底止血。

外傷或反復穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發生風險。在拔除導管后,應至少間隔2小時方可給予首劑本品。需要密切監測這些患者的神經系統體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。

出血風險增加的手術后患者

有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者,尤其是中度腎功能損害的患者(CrCL30 ~ 50m/min),治療時應謹慎(參見[注意事項]和[藥理毒理] )。應在完全止血后重新開始治療。

高手術死亡風險和存在血栓栓塞事件的內在危險因素的患者

這些患者使用達比加群的有效性和安全性數據有限,因此,他們在使用本品時應謹慎。

心肌梗死

在III期研究RE-LY中,達比加群酯膠囊110mg每日兩次、達比加群酯膠囊1 50mg每日兩次和華法林,心肌梗死(MI) 的總體年化事件率分別為0.82%、0.81 %和0.64%。在以下亞組人群中發生心肌梗死的絕對風險最高,與治療藥物無關,且各亞組的相對,風險相似:既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數<40%的患者、中度腎功能損害的患者。此外,聯合服用ASA+氯吡格雷或單獨服用氯吡格雷的患者,也觀察到了較高的心肌梗死風險。

對駕駛和操作機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器的能力無影響或有可以忽略的影響。

【禁忌】

已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。

重度腎功能不全(CrCl 30ml/min)患者(參見【用法用量】)。

臨床上顯著的活動性出血。

有大出血顯著風險的病變或狀況,如當前或近期消化道潰瘍,高出血風險的惡性贅生物,近期腦或脊髓損傷,近期腦、脊髓或眼部手術,近期顱內出血,已知或可疑的食道靜脈曲張,動靜脈畸形,血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。

聯合應用任何其他抗凝藥物,如普通肝素(UFH),低分子肝素(依諾肝素、達肝素等),肝素衍生物(磺達肝癸鈉等),口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等),除非在由該種治療轉換至本品或反之(參見【用法用量】),以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量(參見【藥物相互作用】)的這些情況下。

有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病。

聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆(參見【藥物相互作用】)。

需要抗凝治療人工心臟瓣膜(參見【注意事項】)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

育齡期婦女/男性和女性的避孕

在接受本品治療的育齡女性應避免妊娠。

妊娠

尚無關于妊娠女性暴露于本品的充分數據。

動物研究已表明有生殖毒性(參見【藥理毒理】中的毒理研究)。是否存在對人類的潛在風險未知。

除非確實必需,否則妊娠女性不應接受本品治療。

哺乳

尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用本品治療期間應停止哺乳。

生育

尚無人體試驗數據。

在動物研究中,對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5~10倍的水平),觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中,在對母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平),觀察到胎仔死亡率增加。

【兒童用藥】

預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環栓塞(SEE) :由于缺乏18歲以下患者使用達比加群酯膠囊的安全性和有效性數據,所以不推薦達比加群酯膠囊用于18歲以下患者。

治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡,預防復發性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡:目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性,所以不推薦達比加群酯膠囊用于18歲以下患者。

【老年用藥】

預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環栓塞(SEE) :

治療急性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡,預防復發性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡:

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg,即每次1粒110mg的膠囊,每日兩次。

參見用法用量項下的特殊人群。

【藥物相互作用】

抗凝血藥和抗血小板聚集藥

以下與本品聯合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經驗或經驗有限:抗凝藥物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺達肝癸鈉、地西盧定)、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥(參見【禁忌】),以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(參見【注意事項】)。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數據觀察到,無論達比加群酯還是華法林,聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍,主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況(參見【禁忌】和【注意事項】)。保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用(參見【禁忌】)。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據(參見【臨床試驗】)觀察到,無論達比加群酯還是華法林,聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率約2.5倍主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況(參見【禁忌】和【注意事項】)。

保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用(參見[禁忌] )。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據觀察到,無論達比加群酯膠囊還是華法林,聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍(參見[注意事項] )。

氯吡格雷:在一項納入健康年青男性志愿者的臨床I期研究中,與氯吡格雷單藥治療相比,聯合使用達比加群酯和氯吡格雷并未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外.與兩者的單藥治療相比,在聯合用藥時,達比加群AUCt,ss和Cmax,ss、用于評估達比加群效應的凝血指標、或用于評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時,達比加群AUCt,ss和Cmax,ss出現30%至40%的增加(參見【注意事項】)(參下面ASA的段落)。

(阿司匹林)ASA:曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯合使用對患者出血風險的影響,在此項研究中隨機聯合使用ASA?;贚ogistic回歸分析,81mg或325mg ASA和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用,可能會使出血風險從12%分別增至18%和24%(參見【注意事項】)。

從III期臨床研究RE-LY獲得的數據可觀察到,ASA或氯吡格雷與110或1 50 mg達比加群酯膠囊每日兩次合并用藥,可能會增加大出血的風險。然而,ASA或氯吡格雷與華法林合并用藥時,也觀察到出血發生率增加。

NSAIDs:用于圍手術期間短期鎮痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯合給藥,己顯示與出血風險增高無關。在RE-LY研究中,長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50%。因此,由于出血的風險,尤其是使用消除半衰期>12小時的NSAIDs時,建議對出血的體征進行密切觀察在達比加群酯膠囊治療期間常規使用NSAID ( 半衰期小于12小時)的證據有限,并無提示出現其他出血風險(參見[注意事項] )。

LMWH:未對LMWH(如依諾肝素)和達比加群酯的聯合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉為達比加群酯,依諾肝素最后一次給藥24小時后的達比加群暴露量稍微低于達比加群酯單獨給藥后(單次劑量220mg)。依諾肝素預治療后給予達比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達比加群酯單獨給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用,被認為無臨床相關性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關抗凝血檢查產生顯著變化。

達比加群酯和達比加群代謝特性相關的相互作用

達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450系統代謝,而且對人細胞色素P450酶無體外作用。因此,預期不會發生與達比加群相關的藥物相互作用。

轉運蛋白相互作用

P-gp抑制劑

達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物。預計與強效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達隆和克拉霉素)的聯合使用會導致達比加群血藥濃度升高。

如果另外沒有專門描述,當達比加群與強效P-gp抑制劑聯合使用時,要求進行密切的臨床監測(監測出血或貧血的體征)。

凝血檢查有助于發現因達比加群暴露量增加而導致出血風險增加的患者(參見【用法用量】、【注意事項】和【藥理毒理】)。

禁止使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆(參見【禁忌】)。與其他強效P-gp抑制劑(如:胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)聯合使用時應謹慎(參見【用法用量】和【注意事項】)。

酮康唑:酮康唑單次400mg給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達138%和135%,酮康唑400mg每日一次連續給藥這可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達153%和149%。酮康唑不影響本品達峰時間、終末半衰期和平均停留時間(參見【注意事項】)。禁止本品與全身性酮康唑聯合使用(參見【禁忌】)。

決奈達?。寒斖瑫r給予本品和決奈達隆時,決奈達隆400mg每日兩次連續給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2,4倍和2.3倍(+136%和125%),決奈達隆400mg單次給藥可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍(+114%和87%)。達比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達隆的影響。當服用達比加群2小時后單劑量和多劑量給予決奈達隆,達比加群AUC0-∞分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達隆聯合使用。

胺碘酮:當本品與單劑600mg胺碘酮口服聯合使用時,胺碘酮及其活性代謝產物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長,在胺碘酮停藥后數周還存在藥物相互作用的可能性(參見【注意事項】)。當達比加群酯與胺碘酮聯合使用時,尤其在發生出血時,建議進行密切的臨床監測,輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行監測。

奎尼?。嚎岫?00mg每兩小時給藥一次至總劑量為1000mg,達比加群酯每日兩次連續用藥超過三天,在第三天與奎尼丁聯用或不聯用。以上聯合使用奎尼丁的情況下,達比加群AUCt,ss和Cmax,ss分別平均增加53%和56%(參見【注意事項】)。當達比加群酯與奎尼丁聯合使用時,尤其在發生出血時,建議進行密切的臨床監測,對輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行監測。

維拉帕米:當達比加群酯(150mg)與口服維拉帕米聯合使用時,達比加群的Cmax和AUC增高,但其變化幅度因維拉帕米給藥時間和劑型不同而存在差異(參見【注意事項】)。

在達比加群酯給藥前一小時口服給予首劑維拉帕米速釋劑型,達比加群暴露量出現最大增高(Cmax增高約180%,AUC增加約150%)。給予緩釋劑型(Cmax增高約90%,AUC增加約70%)或維拉帕米多次給藥(Cmax增高約60%,AUC增加約50%),該效應則依次下降。

當達比加群酯與維拉帕米聯合使用時,尤其在發生出血時,建議進行密切的臨床監測,對于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行監測。

在達比加群酯給藥兩小時后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用(Cmax增高大約10%,AUC增加大約20%)。這可以被解釋為達比加群在給藥兩小時后己被完全吸收(參見【注意事項】)。

克拉霉素:當健康志愿者聯合使用克拉霉素500 mg每日兩次與達比加群酯時,觀察到AUC增加大約19%,Cmax增高大約15%,無任何臨床安全性問題。但是,服用達比加群的患者聯合使用克拉霉素時,不能排除臨床相關相互作用。因此,當達比加群酯與克拉霉素聯合使用時,尤其在發生出血時,應進行密切的監測,對于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行密切監測。

替格瑞洛:當將75mg單次劑量的達比加群酯與負荷劑量為180mg的替格瑞洛同時服用時,達比加群的AUC和Cmax可分別增至1.73倍和1.95倍(+73%和95%)。在給予90mg每日兩次的多次劑量替格瑞洛后,達比加群暴露量Cmax和AUC則分別增至1.56倍和1.46倍(+56%和46%)。

與達比加群酯單獨給藥相比,負荷劑量180mg的替格瑞洛與110mg達比加群酯(穩態)同時用藥后,達比加群AUCt,ss和Cmax分別增加1.49倍和1.65倍(+49%和65%)。與達比加群單獨給藥相比,在110mg達比加群酯給藥后2小時(穩態),給予負荷劑量180mg的替格瑞洛,達比加群的AUCt,ss和Cmax的增加則分別降低至1.27倍和1.23倍(+27%和23%)。

與達比加群至單獨給藥相比,90mg的替格瑞洛BID(維持劑量)與110mg達比加群酯同時用藥后,導致達比加群的AUCt,ss和Cmax分別增加1.26倍和1.29倍。

未對以下強效P-gp抑制劑進行臨床研究,但根據體外研究結果,預計與酮康唑有相似效果:

伊曲康唑、他克莫司和環孢菌素,這些藥物禁止與本品同時使用(參見【禁忌】)。

體外研究發現他克莫司對P-gp的抑制作用水平與伊曲康唑和環孢菌素相似。尚未在臨床.上對達比加群酯膠囊與他克莫司聯用進行研究。但關于另一種P-gp底物( 依維莫司)的有限臨床數據示,他克莫司對P-gp的抑制作用弱于強效P-gp抑制劑?;谶@些數據,不推薦同時使用他克莫司。

泊沙康唑在一定程度上也能抑制P-gp,但尚未在臨床.上進行研究。應當謹慎達比加群酯膠囊與泊沙康唑聯合使用。

P-gp誘導物

預計與P-gp誘導物(如:利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯合使用會降低達比加群血藥濃度,因此應該避免聯合使用(參見【注意事項】和【藥代動力學】)。

利福平:在達比加群酯給藥前給予誘導物利福平600mg每日一次連續七天,可使達比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥后第七天,誘導效應減小,從而使得達比加群暴露量接近參比值。再過七天之后,未發現生物利用度出現進一步的增高。

影響P-gp的其他藥物

蛋白酶抑制劑(包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復方制劑)會影響P-gp(作為抑制劑或誘導物)。未對它們進行過研究,因此不建議與本品聯合使用。

P-gp底物

地高辛:在一項納入24名健康人的研究中,當本品與地高辛聯合使用時,未觀察到對地高辛產生影響,也未觀察到達比加群暴露量產生具有臨床相關性的改變。

聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRIs)

RE-LY的所有治療組中,SSRIs和SNRIs均增加出血風險。

胃內pH值:

泮托拉唑:當達比加群酯與泮托拉唑聯合使用時,曾經觀察到達比加群血藥濃度時間曲線下面積出現大約30%的下降。臨床研究中曾經將泮托拉唑和其他質子泵抑制劑(PPI)與本品聯合使用,并未觀察到對本品療效方面的影響。

雷尼替?。豪啄崽娑∨c達比加群酯聯合使用未對達比加群吸收程度產生臨床上相關性影響。

【藥物過量】

本品超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。在疑似藥物過量的情況下,凝血檢查有助于測定出血風險(參見[注意事項]和[藥理毒理] )。校準定量(dTT) 檢查或重復性dTT檢查可預測達到特定達比加群水平的時間(參見[藥理毒理] ),即使已經開始進行其他措施(如透析)。

如果出現過度抗凝,可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發生出血并發癥,必須終止治療,并查找出血來源。由于達比加群主要經由腎臟途徑排泄,必須維持適度利尿。應該在醫師的指導下采取合適的支持性治療,例如給予外科止血和補充血容量。

當需要快速逆轉時,可使用拮抗達比加群酯膠囊藥效學效應的特定的逆轉藥物( 依達賽珠單抗注射液)。參見[注意事項],“手術和操作”,“手術前"

可考慮使用活化的凝血酶原復合濃縮物(如FEIBA)或重組Vla因子,或凝血因子II、IX或X濃縮物。有-些實驗證據支持這些藥物逆轉達比加群抗凝效果的作用,但其在臨床實踐中的有效性以及導致血栓栓塞反彈的潛在風險數據有限。給予了這些逆藥物后,抗凝檢測可能不可靠,因此進行這些檢測時應謹慎。對于存在血小板減少癥或已經使用長效抗血小板藥物的病例,應考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應根據醫生的判斷給予。

如有條件,大出血發生時,應考慮請抗凝專家會診。

因其蛋白結合率較低,達比加群可經透析清除,但在此情況下使用透析治療的臨床經驗有限(參見[藥代動力學] )。

【規格】(1)75mg(以達比加群酯計);(2)110mg(以達比加群酯計);

【貯藏】密封,在25℃以下干燥保存。

【包裝】口服固體藥用高密度聚乙烯瓶裝(內置干燥劑)。10粒/瓶;30粒/瓶。瓶裝開啟后,干燥劑應置原瓶中,請勿丟棄。

【有效期】24個月,瓶蓋開啟后應在4個月內服用完。

【生產企業】正大天晴藥業集團股份有限公司

安而順 達比加群酯膠囊的功效與作用

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