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拜瑞妥 利伐沙班片的簡介

拜瑞妥 利伐沙班片

通用名:利伐沙班片

生產廠家: 德國 Bayer AG

批準文號:國藥準字J20180076

藥品規格:15mg*28片

藥品價格:¥527元

拜瑞妥 利伐沙班片
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拜瑞妥 利伐沙班片的說明書

【商品名】拜瑞妥

【產品名稱】利伐沙班片

【英文名】Rivaroxaban Tablets

【漢語拼音】LiFaShaBanPian

【主要成份】

本品主要成份為利伐沙班。

化學名稱:5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化學結構式:

利伐沙班化學結構式

分子式:C19H18ClN3O5S

分子量:435.89

【性狀】

10mg:本品為紅色薄膜衣片。

15mg:本品為紅色薄膜衣片。

20mg:本品為棕紅色薄膜衣片。

【適應癥】

1.用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。

2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞(PE)的風險。

3.用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的風險。

【用法用量】

利伐沙班給藥方式:

口服。

利伐沙班10mg可與食物同服,也可以單獨服用。

利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。

預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成

推薦劑量為口服利伐沙班10 mg,每日1次。如傷口已止血,首次用藥時間應在手術后6~10小時之間。

對于接受髖關節大手術的患者,推薦治療療程為35天。

對于接受膝關節大手術的患者,推薦治療療程為12天。

如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續每日服藥一次。

治療DVT,降低急性DVT復發和PE的風險

急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次,之后維持治療及降低DVT復發PE風險的劑量是20mg每日一次,如表1所示。

表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案

\

在謹慎評估治療獲益與出血風險之后,應根據個體情況確定治療持續時間。應基于一過性危險因素(如:近期接受手術、創傷、制動)進行短期治療(3個月),并應基于永久性危險因素或者特發性DVT進行長期治療。對于該適應癥,使用利伐沙班超過12個月的經驗上不充足。

如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后,應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給藥。

如果在20mg每日一次治療期間(第22天和以后)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,之后應依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。

用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風險

推薦劑量是20mg每日一次,該劑量同時也是最大推薦劑量,對于低體重和高齡(>75歲)的患者,醫師可根據患者的情況,酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班預防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風險的情況下,應接受長期治療(參見【注意事項】)。

如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。

因手術及其他干預治療而停藥

如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療,則必須在干預之前的至少24小時停止使用利伐沙班,以降低出血風險??紤]到利伐沙班起效快,在手術或其他干預過程之后,一旦確定已充分止血,應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物,考慮給予非口服抗凝劑。

給藥選擇

對于不能整片吞服的患者,可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后,應當立即進食。

通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥:當確定胃管在胃內的位置后,也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與50mL水混合成混懸液,通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位,應避免在胃遠端給藥,因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降,從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后,應當立即通過腸內營養方式給予食物。

壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明,利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。

從維生素K拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班

對降低卒中和全身性栓塞風險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤3.0時,開始利伐沙班治療。

對治療DVT及降低急性DVT后DVT復發和PE風險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤2.5時,開始 利伐沙班治療。

將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時,INR值會出現假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標,因此,不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。

從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑(VKA)

利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進INR升高。

對于從利伐沙班轉換為VKA的患者,應聯用VKA和利伐沙班,直至INR≥2.0.在轉換期的前兩天,應使用VKA的標準起始劑量,隨后根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量?;颊呗撚美ド嘲嗯cVKA時,檢測INR應在利伐沙班給藥24小時后,下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后,至少在末次給藥24小時后,可檢測到可靠的INR值。

從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班

對正在接受非口服抗凝劑的患者,非持續給藥的(例如皮下注射低分子肝素),應在下一次預定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班,持續給藥的(例如靜脈給藥的普通肝素),應在停藥時開始服用利伐沙班。

從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑

停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次預定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。

特殊人群

腎功能損害的患者

輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl:50-80mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。

中度(肌酐清除率30-49mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率15-29mL/min)患者,推薦下列劑量:

-對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時,中度腎功能損害(肌酐清除率30-49mL/min)者無需調整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治療DVT后DVT復發和PE的風險時:前三周,患者應接受15mg每日兩次。此后,推薦劑量為20mg,每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過DVT復發及PE的風險,必須考慮將劑量從20mg每日一次,降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型,尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風險時,推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

肝功能損害的患者

有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者,禁用利伐沙班。

性別

無需調整劑量。

【藥理毒理】

藥理作用

利伐沙班是一種口服,具有生物利用度的Xa因子抑制劑,其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點,且不需要輔因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以發揮活性。通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子(FXa),在凝血級聯反應中發揮重要作用。

利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性,應用Neoplastin?試劑測定的凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)及HepTest?肝素定量檢測可見劑量依賴性延長??筙a因子活性同樣受利伐沙班影響。

毒理研究

遺傳毒性:

利伐沙班Ames試驗、體外V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性:

大鼠經口給予利伐沙班達200mg/kg/日,未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常?;谖唇Y合藥物全身暴露量(AUC),該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發生率升高,妊娠兔經口給予利伐沙班≥10mg/kg,毒性表現為再吸收率增加、存活胎仔數量減少,胎仔體重減輕,相當于人最高推薦劑量20mg/日未結合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經口給予利伐沙班120mg/kg,胎仔體重減輕,相當于人未結合藥物AUC約14倍。圍產期生殖毒性,大鼠經口給予利伐沙班達40mg/kg(約為人未結合藥物AUC的6倍),可見母體出血及母體及胎鼠死亡。

致癌性:

小鼠或大鼠經口給藥2年,未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC分別為相應人體AUC的2倍及4倍。

【藥代動力學】

吸收

利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。

口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹狀態下,10mg片劑的絕對生物利用度高(80%-100%)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或無影響,因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。

空腹條件下艮用20mg片劑之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度為66%。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后,與空腹服藥相比,平均AUC提高39%,Cmax升高76%,提示幾乎完全吸收,有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg應與食物同服。

空腹條件下,利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高,直至達到約15mg(每日一次)。在飽腹條件下,利伐沙班10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時,利伐沙班的吸收受到限制;隨著劑量的升髙,生物利用度以及吸收率均出現下降。

利伐沙班藥代動力學的變異性中等,個體間變異性(CV%)范圍是30%-40%,但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高(70%)。

利伐沙班的藥代動力學并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班(30mg單劑量)與H2受體拮抗劑雷尼替丁(150mg每日兩次)、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班(20mg單劑量)與質子茱抑制劑(PPI)奧美拉唑(40mg每日一次)同時給藥并未顯示出對利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。

利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時,AUC及相比片劑降低29%及56%。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時,暴露量進一步降低。避免在胃遠端進行利伐沙班給藥,這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。

在一項44名健康受試者參與的研究中,將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服平均AUC和Cmax數值與整片吞服是相似的。然而,將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液,通過鼻胃管給藥,隨后給予流質食物,以這種方式給藥后,只有平均AUC與整片吞服是相似的,而Cmax降低18%。

分布

利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高,約為92%~95%。分布容積中等,穩態下分布容積約為50L。

生物轉化和消除

在利伐沙班用藥劑量中,約有2/3通過代謝降解,然后其中一半通過腎臟排出,另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄,主要是通過腎臟主動分泌的方式。

利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明,利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物,尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為10L/h,為低清除率物質。以lmg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時??诜o予利伐沙班片后,藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內消除的終末半衰期如下:年輕人為5-9小時,老年人體內為11-13小時。

特殊人群

性別

在藥代動力學和藥效學方面,男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。

老年人

老年患者的血漿濃度比年輕患者高,其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍,主要是由于老年患者(表觀)總清除_腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態決定,多數情況下無需調整劑量。年齡相關的腎功能變化可能在這一年齡影響中起到一定作用。在老年人中的終末消除半衰期為11~13小時。

體重差異

極端體重(<50kg或>120kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25%)。

種族差異

在白種人、非洲裔美國人、拉丁美洲人、日本人或中國人患者中,未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有顯著臨床意義的種族間差異。

肝功能損害

在輕度肝功能損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中,利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均AUC升高1.2倍),與健康對照組相近。在中度肝功能損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升髙了2.3倍。非結合AUC升高了2.6倍。與中度腎功能損害患者相似,中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。

尚無重度肝功能損害患者的數據。

與健康志愿者相比,在中度肝損害患者中對于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍;與之類似,PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感,導致濃度和PT之間PK/PD關系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括:肝損害達到ChildPughB和C級的肝硬化患者。

腎功能損害

通過對肌酐清除率的測定,發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)腎功能損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效的相應增強更為明顯。與健康受試者相比,在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對Xa因子的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍;與之類似,凝血酶原時間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌軒清除率<15mL/min的患者的數據。

由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高,因此利伐沙班不易被透析。

預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成

對于輕度(肌酐清除率:50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率:30-49mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。關于嚴重腎功能損害(肌酐清除率:15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明,利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此,這些患者應避免使用利伐沙班。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

治療DVT,降低急性DVT后DVT復發和PE的風險

在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。

非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞風險

不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率為15-29mL/min的患者。

患者藥代動力學數據

在服用10mg,每日1次利伐沙班預防VTE的患者中,給藥后2~4小時(90%的預測區間)和24小時(大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度)的幾何平均濃度分別為101(7~273)和14(4~51)μg/L。

在使用20mg(每日一次)利伐沙班治療急性DVT的患者中,給藥后2~4h以及約24h時(大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度),濃度的幾何平均值(90%預測區間)分別為215(22~535)和32(6-239)μg/L。

藥代動力學/藥效學關系

寬范圍劑量(5~30mg,每日兩次)給藥之后評價了利伐沙班血漿濃度與多個藥效學終點(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學滿效學(PK/PD)關系。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和Xa因子活性之間的關系。對于PT,使用線性截距模型通??梢愿玫孛枋鰯祿?。根據所使用的PT試劑不同,斜率有相當大的差異。使用Neoplas-tin?PT時,基線PT約為13s,斜率約為3~4s/(100μg/L)。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中,基線因子Xa和PT會受到手術影響,導致手術后第一天和穩態之間的濃度-PT斜率有差異

【不良反應】

以下不良反應同時在本說明書的其他章節討論:在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高

在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高(參見[警示語]及[注意事項])

·出血風險(參見[注意事項])

·脊柱/硬膜外外血腫(參見[警示語]及注意事項])

臨床試驗

由于臨床試驗實施的條件不同,在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率直接對比,且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。

在針對已獲批的適應癥的臨床開發期間,有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服,每日一次治療,平均持續1外月(5558名持續12個月以及2512名持續24個月)以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風險的患者(ROCKET AF);4728名接受利伐沙班15mg口服,每日兩次,持續三周,之后20mg口服,每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服,每日一次(EINSTEIN Extension研究)以治方DVT、PE,并降低 DVT復發和PE風險的患者;4487名接受利伐沙班10mg口服,每日一次治療以預防髖關節或膝關節置換手術后DVT的患 者(RECORD 1-3 )。

出血:

使用利伐沙班時最常見的不良反應為出血(參見[注意事項])。

用于非瓣膜性顫患者中,降低卒中和全身性栓塞的風險。

在ROCKET AF試驗中,與永久性停藥相關的最常見的不良反應為出血事件,發生率為利伐沙班組4.3%、華法林組 3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經歷各種類型出血事件的患者人數。

表2.在ROCKET AF臨床試驗研究中的出血事件*

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·對于所有子類型的大出血,單一出血事件可能在不止一行中顯示,且單個患者可能有不止一例的事件。

t定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結果有關的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數。剔除出血性卒中后的大出血發生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。

大多數事件為頗內事件,且同時包括脊柱內、眼內、心包、關節內、伴有間室綜合征的肌肉內事件,或腹膜后事件。

治存深靜脈血獅成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE復發的風險

EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究

在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中,導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件,利伐沙班 相比依諾肝素/維生素KM抗劑(VKA)的發生率分別為1.7%比1.5%。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天,接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經歷大出血事件的患者人數。

表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*

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在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件,該患者在同一類別中僅計算—次。

tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治療計劃:利伐沙班15mg,每日兩次,持續三周,之后20mg口服,每日一次;依諾肝素/VKA[依諾肝素:lmg/kg每日兩次,VKA:個體化調整劑量以實現目標 INR 2.5(范圍:2.0-3.0)]。

1.在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發生治療中出現的大出血事件。

*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血,致死性或重要器官內的大出血除外。

EINSTEIN Extension研究

在EINSTEIN Extension臨床研究中,導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件,在利伐沙班組中的發生率為 1.8%,相比之下安慰劑治療組發生率為0.2%。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經歷大出血事件的患者人數。

表4.EINSTEIN Extension臨床試驗研究中的出血事件*

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在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件,該患者在同一類別中僅計算—次。

治療計劃:利伐沙班20mg,每日一次,匹配安慰劑,每日一次。

未發生致死性或重要器官內的大出血除外。

在RECORD臨床試驗中,導致永久性停藥的不良反應的總體發生率在利伐沙班組中為3.7%。表5中列出在RECORD 臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發生率及任何出血事件。

在髖關節及膝關節置換手術后預防深靜脈血栓的形成

表5.在髖關節及膝關節置換手術的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)

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在第一劑雙盲研究用藥(可能在活性藥物給藥之前)之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的出血事件?;颊呖赡苡胁恢挂焕录?/p>

包括RECORD 2的安慰劑對照階段,依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)

包括大出血事件

在利伐沙班治療后,大多數大出血(≧60%)發生于手術后的第一周內。

其他不良反應

在EINSTEIN Extension研究中,接受利伐沙班治療的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反應參見表6。

表6.在EINSTEIN Extension臨床試驗研究中,接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1%的其他不良反應*

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在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內發生的不良反應(利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發生率基于患者人數,而非事件數量。盡管一名患者可能發生2例或更多的臨床不良反應,該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現在不同類別中。

表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的非出血性不良反應。

表7.在RECORD 1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的其他不良反應*

腫瘤,近期發生腦部或脊椎損傷,近期接受腦部、脊椎或眼科手術,近期發生顱內出血,已知或疑似的食管靜脈曲張,動靜脈畸形,血管動脈瘤或重大脊椎內細內血管畸形。

4.除了從其他治療轉換為利伐沙班或從利伐沙班轉換為其他治療的情況,或給予維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素(UFH)劑量之外,禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療,例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達比加群等)。

5.伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。

6.孕婦及哺乳期婦女。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期

尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。

由于潛在的生殖毒性、內源的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤,因此,利伐沙班禁用于妊娠期婦女。

育齡婦女在接受辛伐沙班治療期間應避孕。

分娩

尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而,在動物研究中,在40mg/kg的利伐沙班劑量下(約為在20mg/日的人用劑量下,人體未結合藥物最高暴露量的硝),發生了母體出血以及母體及胎兒死亡。

哺乳期

尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

生育力

尚未在人體中進行過評價利伐沙班對生育力產生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中,未觀察到任何影響。

育齡婦女

需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫師。

【兒童用藥】

尚無任何證據明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此,不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童。

【老年患者用藥】

CYP3A4和P-gp抑制劑

將利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次)或利托那韋(600mg,每日兩次)聯用時,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高,可能導致出血風險升高。因此,不建議將利伐沙班與吡咯抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑。

作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高,例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg,每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床意義。

中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升髙并不視為具有臨床意義。

與腎功能正常者相比,在輕度腎功能損害者中使用紅霉素(500mg,每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍,Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比,在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(參見[注意事項])。

氟康唑(400mg每曰一次,中度CYP3A4抑制劑)導致利伐沙班平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不視為具有臨床意義。

由于決奈達隆的臨床數據有限,因此應避免與利伐沙班聯用

抗凝劑

聯用依諾肝素(40mg,單次給藥)和利伐沙班(10mg,單次給藥),在抗Xa因子活性上有相加作用,而對凝血試驗(PT,aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。

如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療,由于出血風險升高,應小心用藥。

非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑

將利伐沙班(15mg)和500mg蔡普生聯用,未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此,某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。

將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯用,并未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。

氯批格雷(300mg負荷劑量,隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片(15mg)藥代動力學相互作用,但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長,它與血小板聚集、P選擇蛋白或GpIIb/IIIa受體水平無關。

當使用利伐沙班的患者聯用非留體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時,應小心使用,因為這些藥物通常會提高出血風險。

華法林

患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班(20mg)轉換為華法林(INR2.0-3.0)治療時,凝血酶原時間/INR(Neoplastin?)的延長倩況超過疊加效應(可能觀察到個體INR值髙達12),而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產生的效應、對Xa因子活性和內源性凝血酶生成潛力(ETP)的抑制作用具有疊加效應。

若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學作用,可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天,所有檢測(包括凝血酶原時間(PT)、aPTT、對Xa因子活性和ETP的抑制作用)都僅反映利伐沙班產生的效應。

如果要在換藥期檢測華法林的藥效,可以在利伐沙班的谷濃度時(上一次攝入利伐沙班之后的24小時)使用INR測定,因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。

未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動力學相互作用。

CYP3A4誘導劑

強效CYP3A4誘導劑利福平與利伐沙班合并使用時,使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用,也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此,除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進行密切觀察,否則應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑和利伐沙班。

其它合并用藥.

將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑(質子泵抑制劑)聯用時,未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。

未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。

正如預期,凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

CYP3A4和P–gp抑制劑

將利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次[od])或利托那韋(600mg,每日兩次[bid])合用時,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高,可能導致出血風險升高。因此,不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑對于利伐沙班血藥濃度的影響較小,可以謹慎地合并用藥。

作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高,例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500mg,每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。

中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。

抗凝血藥

合用依諾肝素(40mg,單次給藥)和利伐沙班(10mg,單次給藥),在抗因子Xa活性上有相加作用,而對凝血試驗(PT,aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。

如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療,由于出血風險升高,應該特別謹慎。

非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑

將利伐沙班和500mg萘普生合用,未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此,某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。

將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用,并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。

氯吡格雷(300mg負荷劑量,隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用,但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長,它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關。

當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時,應小心使用,因為這些藥物通常會提高出血風險。

CYP3A4誘導劑

合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平,使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用,也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時,應謹慎。

其它合并用藥

將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時,未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。

未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。

實驗室參數

正如預期,凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

【藥物過量】

曾報告過少數用藥過量病例(最高達600mg),但沒有出血并發癥或其他不良反應。由于吸收程度有限,因此給予 50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后,預期會觀察到上限效應,平均血藥暴露水平不會進一步升高。

尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。

出血的處理

如果接受利伐沙班的患者發生出血并發癥,應適當延遲利伐沙班的下一次給藥時間,或者應停藥。利伐沙班半衰期約為5-13小時。應根據出血嚴重程度和部位給予個體化的處理方式。應根據需要采取適當的對癥治療,例如機械壓迫 (如針對重度鼻衄)、采用出血控制流程進行手術止血、補液和血流動力學支持、血液制品(濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿,取決于相關的貧血或凝血異常)或血糖。

如果上述措施無法控制出血,應考慮使用特定的促凝血逆轉劑,例如凝血酶原復合物(PCC),活化的凝血酶原復 合物(APCC)或重組因子VⅡa (r-FVⅡa)。但是,目前將這些藥物用于利伐沙班治療患者的臨床經驗非常有限。上述 建議是基于有限的非臨床數據??筛鶕鲅纳魄闆r,考慮調整重組VⅡa因子劑量。

硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。尚無將抗纖維蛋白溶解藥(氨甲環酸,氨基己酸)用于使 用利伐沙班的患者的經驗。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑洳:去氛加壓素、抑細)的獲益缺乏科學依據和經 驗。由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高,不易被透析。

【貯藏】常溫(10-30℃)密封保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。

【包裝】鋁塑水泡眼包裝,7片/板,1板/盒

【有效期】36月

【生產企業】德國 Bayer AG

【分包裝企業名稱】拜耳醫藥保健有限公司

【警示語】

A.提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高:提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班,將使血栓栓塞事件風險升高。為降低這種風險,如因病理性出血或已完成治療之外的原因必須提前停用利伐沙班時,需考慮給予另一種抗凝劑。

B.脊柱/硬膜外血腫:

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受利伐沙班治療的患者中發生過脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導致長期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術時需考慮這些風險??赡苁惯@些患者發生硬膜外或脊柱血腫風險升高的因素包括:使用留置導管;同時使用影響止血的其他藥物,例如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制劑、其他抗凝劑;創傷性或反復的硬膜外或脊椎穿刺史;脊柱畸形或脊柱手術史。利伐沙班給藥與椎管內手術的最佳間隔時間尚不清楚(參見[注意事項]及[不良反應])。

需對患者進行密切觀察,以發現神經功能損傷的體征及癥狀。如果發現神經功能損傷,必須進行緊急治療。對于已經或即將接受抗凝治療以預防血栓的患者,在進行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應進行獲益與風險評估(參見[注意事項]脊椎穿刺/硬膜外麻醉)。

拜瑞妥 利伐沙班片的功效與作用

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