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力備 鹽酸羅匹尼羅緩釋片的簡介

力備 鹽酸羅匹尼羅緩釋片

通用名:鹽酸羅匹尼羅緩釋片

生產廠家: GLAXO WELLCOME,S.A.

批準文號:國藥準字HJ20150414

藥品規格:2mg*28片

藥品價格:¥348元

力備 鹽酸羅匹尼羅緩釋片
藥師來電

力備 鹽酸羅匹尼羅緩釋片的說明書

【通用名】鹽酸羅匹尼羅緩釋片

【英文名稱】Ropinirole ?Hydrochloride Sustained-release Tablets

【漢語拼音】YanSuan LuoPiNiLuo HuanShiPian

【成份】化學名稱:4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽

【性狀】本品為粉紅色(2mg規格)或淺棕色(4mg規格)或紅色(8mg規格)薄膜衣片,除去包衣后為三層片,第一層和第三層顯黃色,中間層顯白色。

【適應癥】本品適用于與左旋多巴聯用,治療帕金森病的癥狀和體征??捎糜谧笮喟童熜p退或治療效果出現反復波動時(劑末現象或"開關"波動)

【用法用量】

口服。

建議根據有效性和耐受性進行個體化劑量滴定。本品應于每日相近時間服用1次。本品必須整片吞服,不得嚼碎、碾碎或掰開。

本品可以與食物或不與食物同服。對于某些高脂飲食的患者,可能提高生物利用度,使AUC和Cmax加倍升高(詳見【藥代動力學】)。

成人

初始滴定

本品的起始劑量為第1周2mg每日1次;從治療第2周開始將劑量上調至4 mg每日1次。本品在4mg每日1次劑量下可能可以觀察到治療效果。

治療方案

患者應維持在本品有效控制癥狀的最低劑量上。

如果在4mg/日的劑量下不能有效控制或維持癥狀,則可以逐漸增加劑量,每次增加日劑量2mg,每次增加劑量的時間間隔為一周或更長,直至達到8mg/日。

如果在8 mg/日的劑量下仍然不能有效控制癥狀或維持癥狀,可以繼續增加劑量,每次增加日劑量2-4mg,每次增加劑量的時間間隔為2周或更長。本品的每日最大劑量為24mg。

建議使用最大規格的本品,以使患者達到所需日劑量時使用的片數最少。

如果治療被中斷一天以上,需考慮依據劑量調整方案重新開始治療。

本品作為左旋多巴的輔助治療給藥時,可以根據臨床反應逐漸降低左旋多巴的劑量。在臨床試驗中,同時服用本品的患者可以將左旋多巴劑量逐漸降低大約30%。對于接受本品與左旋多巴聯合治療的晚期帕金森病患者,在本品初期滴定時可能會出現異動癥。在臨床試驗中發現降低左旋多巴劑量可以改善異動癥(見【不良反應】)。

從其他多巴胺受體激動劑向本品轉換時,在開始使用本品前應參考相應產品說明書中的停藥指導。

與其他多巴胺受體激動劑一樣,本品治療必須逐步停藥,用一周的時間逐步減少每日劑量。

中斷給藥或停藥

如果需要停止本品治療,則應以一周的間期逐漸降低每日劑量。

腎功能損傷

在有輕至中度腎功能損傷的帕金森病患者(肌酐清除率在30~50ml/min)體內沒有觀察到羅匹尼羅的清除率改變,說明對于該人群無需調整劑量。

一項羅匹尼羅用于終末期腎病患者(透析患者)的研究顯示這些患者的劑量需要進行以下調整:

推薦本品的初始劑量為2mg/日。進一步需要根據耐受性和有效性遞增劑量。對于接受常規透析的患者,推薦最大劑量為18mg/日。透析后不需要補充給藥。

尚未在沒有定期透析的重度腎功能損傷患者(肌酐清除率低于30ml/min)中研究過羅匹尼羅的使用。

肝功能損傷

沒有在肝功能損傷患者中研究過羅匹尼羅的使用。不推薦此類患者使用羅匹尼羅。

老年人

在65歲或以上的患者體內羅匹尼羅清除率降低大約15%。雖然不需要調整劑量,但羅匹尼羅劑量應個體化滴定,同時嚴密監測耐受性,至達到最佳臨床效果。對于年齡在75歲或以上的患者,可以考慮在治療初期減慢滴定速度。

兒童和青少年

由于缺少安全性和有效性數據,故不推薦年齡在18歲或以下的兒童使用本品。

【藥理毒理】

藥理作用

羅匹尼羅是一種非麥角林結構的多巴胺受體激動劑,在體外具有高相對特異性,對D2和D3多巴胺受體亞型具有完全內在活性,與D3受體亞型結合的親和力高于D2或D4受體亞型。

羅匹尼羅在體外對阿片受體具有中度親和力。羅匹尼羅及其代謝物在體外對多巴胺受體D1、5-HT1、5-HT2、苯二氮、GABA、毒蕈堿、α1-、α2-和β-腎上腺素能受體的親和力可忽略不計。

目前尚不清楚羅匹尼羅治療帕金森病的確切作用機制,但認為是因為對大腦尾殼核內的突觸后多巴胺D2受體的刺激作用。該結論在各種帕金森病動物模型的研究中得到支持,顯示羅匹尼羅可改善運動功能。尤其是,羅匹尼羅可降低靈長類動

物中神經毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘發的黑質紋狀體多巴胺能通路損害所導致的運動缺陷。尚不清楚帕金森病中D3受體結合的相關性。

毒理研究

遺傳毒性

羅匹尼羅在Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞(L1578Y細胞)試驗以及小鼠微核試驗中未見致突變性或致染色體斷裂活性。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前和交配期間以及整個妊娠期間給予羅匹尼羅,在20 mg/kg/日劑量(以mg/m2計,相當于最大人體推薦劑量MRHD(24 mg/日)的8倍)或更高劑量下會破壞著床。該影響被認為是羅匹尼羅的降泌乳素作用所致。在人體中,對女性著床起重要作用的是絨毛膜促性腺激素而非泌乳素。大鼠于妊娠早期(妊娠期第0~8天)的泌乳素依賴階段給予低劑量(5 mg/kg)羅匹尼羅,在劑量達100 mg/kg/日(以mg/m2計,相當于MRHD的40倍)時未見羅匹尼羅影響雌性生育力。在給藥劑量達125 mg/kg/日(以mg/m2計,相當于MRHD的50倍)時,未見羅匹尼羅對雄性大鼠生育力有影響。

在動物生殖毒性研究中,顯示羅匹尼羅對胚胎—胎仔發育有不良影響,包括致畸作用。妊娠大鼠在胎仔器官形成期給予24、36、和60倍MRHD劑量的羅匹尼羅,分別發生胎仔體重減少、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期給予8倍MRHD劑量的羅匹尼羅并與臨床相關劑量的左旋多巴聯合用藥,結果顯示與單用左旋多巴相比,胎仔畸形(主要為足趾缺陷)的發生率更大、程度更嚴重。在大鼠圍產期毒性研究中,親代給予4倍MRHD時,觀察到哺乳期子代的生長和發育受損以及雌性子代的神經系統發育改變。

致癌性

在CD-1小鼠中以5、15和50 mg/kg/日劑量、在SD大鼠中以1.5、15和50 mg/kg/日劑量(以mg/m2計,最高劑量分別相當于MRHD的10倍和20倍)進行了2年的致癌性研究。雄性大鼠在所有受試劑量下,即≥1.5 mg/kg(以mg/m2,相當于MRHD的0.6倍),睪丸間質細胞腺瘤顯著增加。因為參與了大鼠睪丸間質細胞增生和腺瘤形成的內分泌機制與人類不相關,所以上述動物結果對人類的提示意義不大。

雌性小鼠在50 mg/kg/日劑量(以mg/m2計,相當于MRHD的10倍)時良性子宮內膜息肉增加。

【藥代動力學】

吸收:速釋羅匹尼羅的臨床研究中,超過88%的放射性標記劑量經尿液回收,絕對生物利用度是36% ~ 57% ,表明大約有50%發生首過效應。

羅匹尼羅在24 mg/日劑量范圍內顯示線性動力學 (8 mg速釋片,每日三次)??诜?~12 mg本品后,羅匹尼羅的全身暴露大約呈劑量比例性升高??诜酒窌r,預計羅匹尼羅將在給藥4天內達到穩態濃度。?

相比速釋片,本品的相對生物利用度大約為100%。在給予帕金森病患者8 mg 本品的重復劑量研究中,本品和速釋羅匹尼羅片的劑量歸一化AUC(0-24) 和Cmin相似。本品的劑量歸一化Cmax比速釋劑型平均降低12%,中位達峰濃度時間為6-10小時。在單劑量研究中,與空腹服藥相比,健康受試者與進食(即高脂肪餐)同服本品時AUC增加了大約30%,Cmax增加了大約44%。在帕金森患者的重復劑量研究中,相比空腹給藥,食物(即高脂肪餐)使AUC增加了20%,Cmax增加了44%;Tmax延長了3小時 (中位延長)。

分布:羅匹尼羅在人體中廣泛分布,表觀分布容積為7.5 L/kg (CV= 32%)。其中10~40% 與血漿蛋白結合,血液血漿比為1:1。?

代謝:羅匹尼羅大部分經肝代謝。主要代謝途徑是N-去丙基化和羥基化,形成去丙基化代謝物和羥基代謝物。N-去丙基化代謝物轉化為氨基甲酰葡糖苷酸、羧酸和去丙基化羥基代謝物。羅匹尼羅的羥基代謝物被迅速葡糖醛酸化。?

體外研究表明參與羅匹尼羅代謝的主要細胞色素P450同工酶是CYP1A2,已知吸煙和奧美拉唑對該酶有誘導作用,且氟伏沙明、美西律和老一代氟喹諾酮類藥物如環丙沙星和諾氟沙星對該酶有抑制作用。

消除:羅匹尼羅的口服清除率是47 L/hr (CV = 45%),消除半衰期大約是6小時。小于10%的口服劑量以原藥形式經尿液排泄。尿液中發現的主要代謝物是N-去丙基羅匹尼羅(40%),其次是羧酸代謝物 (10%)和羥基代謝物的葡糖苷酸(10%)。

藥物相互作用:

環丙沙星:合并使用速釋羅匹尼羅(2 mg,每日三次)與環丙沙星(500 mg,每日兩次)(CYP1A2抑制劑)使羅匹尼羅的AUC平均增加84%,Cmax增加60% (n = 12例患者)。

地高辛:10例患者合并使用速釋羅匹尼羅 (2 mg,每日三次)與地高辛 (0.125~ 0.25 mg,每日一次),未改變地高辛的穩態藥代動力學。

茶堿:12例帕金森病患者使用茶堿(300 mg,每日兩次,CYP1A2底物),未改變速釋羅匹尼羅 (2 mg,每日三次)的穩態藥代動力學。速釋羅匹尼羅 (2 mg,每日三次)未改變12例帕金森病患者體內茶堿(5 mg/kg IV)的藥代動力學。

左旋多巴:合并使用速釋羅匹尼羅 (2 mg,每日三次)與卡比多巴 + 左旋多巴 (息寧10/100 mg,每日兩次)對羅匹尼羅的穩態藥代動力學沒有影響 (n = 28例患者)。每日三次口服速釋羅匹尼羅2 mg使左旋多巴的平均穩態Cmax增加20%,但其AUC不受影響(n = 23例患者)。

雌激素:人群藥代動力學分析顯示較高劑量的雌激素 (通常與激素替代治療[HRT]相關)使羅匹尼羅的口服清除降低大約35%。

常用藥物:人群分析顯示常用藥物如司來吉蘭、金剛烷胺、三環類抗抑郁藥、苯二氮卓類藥、布洛芬、噻嗪類利尿劑、抗組胺藥和抗膽堿能藥物不影響羅匹尼羅的口服清除率。

人群亞組:

因為本品治療是以低劑量開始給藥,然后根據臨床耐受性逐漸向上滴定,以獲取最佳療效,所以無需基于性別、體重或年齡調整初始劑量。

年齡:相比于年輕患者,65歲以上患者的口服清除率降低了大約15%。因為羅匹尼羅劑量是根據臨床反應進行個體化滴定,所以無需對老年患者(65歲以上)進行劑量調整。

性別:女性和男性患者顯示出相似的口服清除率。

人種:尚未評價人種對羅匹尼羅藥代動力學的影響。

腎損傷:基于人群藥代動力學分析,中度腎損傷患者(肌酐清除率30~50 mL/min)與肌酐清除率大于50 mL/min的年齡匹配人群的羅匹尼羅藥代動力學沒有差異。因此,無需對中度腎損傷患者進行劑量調整。尚未在重度腎損傷患者中進行羅匹尼羅的研究。

尚不清楚血液透析對羅匹尼羅清除率的影響,但是由于羅匹尼羅的表觀分布容積相對較高(7.5 L/kg),預計通過血液透析不能大量清除羅匹尼羅。

肝損傷:尚未在肝損傷患者中研究羅匹尼羅的藥代動力學。

其他疾?。喝巳核幋鷦恿W分析顯示具有高血壓、抑郁、骨質疏松癥/關節炎和失眠等合并癥的患者與僅具有帕金森病的患者相比,羅匹尼羅的口服清除率沒有變化。

【不良反應】

羅匹尼羅的總體安全特征包括來自臨床試驗和上市后用藥的所有適應癥的不良反應。

以下不良反應在【注意事項】項下有更詳細的描述:

動日?;顒悠陂g入睡

動暈厥

動癥狀性低血壓、低血壓、直立性低血壓

動血壓升高和心率變化

動幻覺

動異動癥

動重癥精神障礙

動多巴胺能治療事件

動視網膜病理學改變

下列不良事件按系統器官分類和頻率總結。頻率定義為:很常見(≥1/10)、常見(≥1/100,<1/10)、不常見(≥1/1000,<1/100)、罕見(≥1/10000,<1/1000)、極罕見(<1/10000,包括孤立事件報告)。

臨床試驗數據

以下為在臨床試驗中發生率高于安慰劑,或發生率與對照藥相同或更高的羅匹尼羅藥物不良反應。除非另有所述,下列數據來自速釋和緩釋劑型的報告。

精神障礙

常見:幻覺,意識模糊1;

神經系統疾病

很常見:異動癥3;

常見:嗜睡2、頭暈(包括眩暈);

血管疾病

常見:體位性低血壓2、低血壓2;

胃腸道疾病

常見:惡心,便秘2;

全身疾病和給藥部位反應

常見:外周水腫2。

1、速釋劑型臨床試驗數據;

2、緩釋劑型臨床試驗數據;

3、對于晚期帕金森病患者,異動癥可以在本品初始滴定期出現。在臨床試驗中發現降低左旋多巴劑量可以緩解異動癥(見【用法用量】)。

上市后數據

在鹽酸羅匹尼羅治療帕金森病患者的上市后報告中還報告了以下事件:

免疫系統疾病

極罕見:過敏反應(包括蕁麻疹、血管神經性水腫、皮疹、瘙癢);

精神障礙

不常見:精神病性反應(除外幻覺)包括譫妄、妄想、偏執。沖動控制障礙癥狀,沖動亢進包括性欲增強、強迫性購物、暴飲暴食、病理性賭博(見【注意事項】);

極罕見:極度嗜睡,突發睡眠發作*;

* 與其他多巴胺能藥物一樣,在上市后,曾有極少數過度嗜睡和突發睡眠發作病例報告,主要見于帕金森病的患者。出現突發睡眠發作的患者不能抵抗入睡,在入睡前可能不會感覺到疲勞。對于已有數據,所有病例都在減量或撤藥后恢復。在大多數情況下患者都同時服用了有鎮靜作用的藥物。

血管疾病

常見:低血壓,體位性低血壓**;

** 與其他多巴胺受體激動劑一樣,在羅匹尼羅治療中曾經觀察到低血壓包括體位性低血壓。

胃腸道疾病

很常見:惡心;

常見:燒心;

肝膽疾病

未知:肝臟反應,主要是肝酶升高。(未知:從現有數據中無法獲得不良事件發生頻率)。

【禁忌】對羅匹尼羅或任何輔料過敏者。

【注意事項】

1、日?;顒悠陂g入睡

已報告使用本品治療的患者在進行日?;顒樱òú僮鳈C動車輛)期間入睡,有時導致事故發生。盡管使用本品的患者中有許多報告嗜睡,但有些患者沒有如過度困倦等警示信號,認為在事件發生前能立即清醒。這些事件中的一部分是在開始治療后超過一年報告。

在臨床研究中接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的613例患者中,有5例突發睡眠和2例機動車事故,尚不清楚入睡是否為事故原因。

在為期6個月的晚期帕金森病臨床研究中,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組嗜睡發生率中7% (14/202),安慰劑組為4% (7 /191)。但是,因為尚未對鹽酸羅匹尼羅緩釋片進行劑量反應的系統研究,所以最高推薦劑量下的嗜睡發生率可能高于已報告的發生率(詳見【不良反應】)。

許多臨床專家認為在日?;顒又腥胨ǔ0l生于預先存在嗜睡的情況下,盡管患者可能沒有這樣的病史。因此,醫師應持續就困倦或瞌睡對患者進行重復評價,尤其是在開始治療后發生一些事件的情況下。醫師也應知道,在特定活動中,在被問及是否困倦或瞌睡前患者可能并未意識到自己困倦或瞌睡。

開始鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療前,應告知患者可能發生困倦,尤其是詢問患者是否存在可能增加鹽酸羅匹尼羅緩釋片風險的因素,如合并使用鎮靜類藥物、存在睡眠障礙,以及合并使用可增加本品血漿水平的藥物(如環丙沙星,詳見【藥物相互作用】)。如果患者在需要積極參與的活動(如駕駛機動車輛、交談、進餐等)中發生重大日間嗜睡或睡眠發作,通常應停用鹽酸羅匹尼羅緩釋片。如果決定繼續使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片,應建議患者不要駕駛車輛并避免其他有潛在危險的活動。對于減少劑量是否會消除從事日?;顒悠陂g的睡眠發作,目前尚無充分的信息來確定。

2 、暈厥

本品治療帕金森病患者期間觀察到暈厥反應,有時與心動過緩相關。

在晚期帕金森病患者中進行的安慰劑對照研究中,接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的202例患者有2例(1%)發生暈厥,191例接受安慰劑的患者無一發生暈厥。

因為臨床研究中排除了嚴重心血管疾病患者,所以不能估計在臨床實踐中帕金森病患者的暈厥發生率。因此,嚴重心血管疾病患者應慎用本品。

3 、低血壓

在臨床研究和臨床經驗中,多巴胺激動劑可損害血壓的系統調節,導致體位性低血壓,尤其發生在劑量遞增期間。此外,帕金森病患者通常對體位激發的應答能力受損。羅匹尼羅誘發體位性低血壓的作用機制被認為是由于D2介導的對站立的去甲腎上腺素能應答鈍化及隨后的外周血管阻力降低所致。惡心是直立性體征和癥狀的常見伴隨癥狀。鑒于這些原因,使用多巴胺受體激動劑治療的患者一般應: (1) 需要監測體位性低血壓的體征和癥狀,尤其在劑量遞增期間; (2) 應告知患者該風險 。

臨床研究中一些患者的血壓變化與出現直立性癥狀和心動過緩相關,并且1例健康受試者發生一過性竇性停搏伴暈厥。在涉及晚期帕金森病患者的安慰劑對照研究中,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組的202例患者中有5例報告低血壓不良事件,安慰劑組的191例患者未見報告。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組有5%報告直立性低血壓,安慰劑組為1%。

使用各種可能提示低血壓的不良事件術語,包括低血壓、直立性低血壓、頭暈、眩暈和血壓降低,對晚期帕金森病患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照研究進行分析。該分析顯示這些事件的發生率鹽酸羅匹尼羅緩釋片組(7%, 15/202)比安慰劑組(3%, 6/191)高。該發生率差異的背景是患者均接受了非常仔細的劑量滴定,且該研究排除了基線時具有臨床相關心血管疾病或癥狀性直立性低血壓的患者。

在晚期帕金森病研究的整個過程中保持對直立性生命體征(斜臥到站立)的監測,并對鹽酸羅匹尼羅緩釋片(相比安慰劑)相關的較基線變化進行評價。

關于研究過程中任何時間任何直立性低血壓的發生頻率:輕度到中度收縮壓降低(≥20 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為38%,安慰劑組為31%;輕度到中度舒張壓降低(≥10 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為63%,安慰劑組為58%;重度舒張壓降低(≥20 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為10%,安慰劑組為7%;輕度到中度合并收縮和舒張壓降低發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23%,安慰劑組19%。

一些服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者也報告了與起立無關的重大血壓降低。以斜臥位,重度收縮壓降低(≥40 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為10%,安慰劑組為8%;重度舒張壓降低(≥20 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為25%,安慰劑組為21%。

在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過渡的一些病例中,觀察到低血壓和/或直立性低血壓的發生率增加。

4、血壓升高和心率變化

在晚期帕金森病的安慰劑對照研究中,與安慰劑相比,鹽酸羅匹尼羅緩釋片對血壓或心律的平均變化無顯著影響。但是鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者發生異常的概率增加,如下所述。

以斜臥位,重度收縮壓升高(≥40 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為8%,安慰劑組為5%;以站立位,重度收縮壓升高(≥40 mm Hg)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為9%,安慰劑組6%。

以斜臥位,中度脈率升高(≥15 次/分鐘)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23%,安慰劑組18%;中度脈率降低(≥15 次/分鐘)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為19%,安慰劑組為17%。以站立位,重度脈率升高(≥30 次/分鐘)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為2%,安慰劑組為<1%;中度脈率降低(≥15 次/分鐘)發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為24%,安慰劑組為19%。

在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過渡的過程中,觀察到各種收縮壓和/或舒張壓升高發生率的增加,和/或脈率變化發生率的增加。

治療合并心血管疾病的患者時,應考慮服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者會發生血壓升高和/或心率變化。

5、幻覺

在雙盲、安慰劑對照、晚期帕金森病臨床研究中,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組有8% (17/202)報告幻覺,安慰劑組為2% (4/191)?;糜X導致中止治療的發生率,鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為2% (4/202),安慰劑組為1% (2/191)。

65歲以上患者的幻覺發生率增加。本品與恩他卡朋和左旋多巴同時服用也會增加幻覺風險。在安慰劑對照臨床研究中,服用恩他卡朋加左旋多巴的43例患者無一例發生幻覺,服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片+左旋多巴的155例患者有9例(6%)發生幻覺,服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片+恩他卡朋+左旋多巴的47例患者有7例(15%)發生幻覺。

6、異動癥

鹽酸羅匹尼羅緩釋片可增強左旋多巴的多巴胺能不良反應,并導致使用左旋多巴治療帕金森病的患者發生異動癥和/或加重已有的異動癥。減少多巴胺藥物劑量可減輕該不良反應。

7、重癥精神障礙

患有重癥精神障礙的患者通常不使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療,因為這有惡化精神病的風險。此外,許多抗精神病藥物可降低鹽酸羅匹尼羅緩釋片的療效(詳見【藥物相互作用】)。

8、多巴胺能治療報告的事件

撤藥引起的高熱和意識模糊:盡管在本品的臨床研發期間沒有報告該類事件,但是報告了與快速減少劑量、撤藥,或多巴胺治療變化相關的類似神經阻滯劑惡性綜合征(表現為體溫升高、肌肉僵直、意識障礙和自主神經失調)的癥候群,無其他明顯病因。因此,作為預防措施,推薦在鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療結束時逐漸減少劑量 (詳見【用法用量】)。

纖維化并發癥:一些使用麥角類多巴胺制劑治療的患者報告了腹膜后纖維化、肺浸潤、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例。停藥時這些并發癥可能消退,但一般不會完全消退。

盡管認為這些不良反應與復合物的麥角結構相關,但目前尚不清楚其他非麥角類多巴胺激動劑(如鹽酸羅匹尼羅片或鹽酸羅匹尼羅緩釋片)是否會導致這些反應。

在本品的研發計劃和上市后經驗中已收到可能為纖維化并發癥的少數報告,包括胸腔積液、胸膜纖維化、間質性肺病和心臟瓣膜病變。在臨床研發項目(N = 613)中,鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療的2例患者發生胸腔積液。雖然該證據不足以確立本品和這些纖維化并發癥之間的因果關系,但也不能完全排除本品的相關性。

黑色素瘤:一些流行病學研究已顯示帕金森病患者發生黑色素瘤的風險高于一般人群。目前尚不清楚該觀察到的風險增加是否由帕金森病或其他因素(如用于治療帕金森病的藥物)所致。本品是用于治療帕金森病的多巴胺激動劑之一。盡管并非與黑色素瘤風險增加有特別的相關性,但尚未對其作為風險因素的潛在作用進行系統研究。在臨床研發項目(N = 613)中,1例使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片并同時使用左旋多巴/卡比多巴的患者發生黑色素瘤。應告知鹽酸羅匹尼羅緩釋片使用者上述結果,并定期進行皮膚病學篩查。

9、視網膜病理學改變

人:由于在白化大鼠中的發現,在帕金森病患者中進行的速釋羅匹尼羅片的為期2年、雙盲、多中心、固定劑量、左旋多巴對照臨床研究中進行了視網膜電圖(ERG)評價。通過視網膜電圖對總計156例患者(78例服用速釋羅匹尼羅片,平均劑量為11.9 mg/日,另外78例服用左旋多巴,平均劑量為555.2 mg/日)的視網膜功能障礙做了評價。研究期間治療組間的視網膜功能沒有臨床顯著性差異。

大白鼠:在為期2年的致癌性研究中,在所有試驗劑量(相當于基于mg/m2的最大推薦人用劑量(MRHD) 24 mg/日的0.6~20倍)下的大白鼠中均觀察到視網膜退化,但在最高劑量(50 mg/kg/日)時具有統計學顯著性。但是在小白鼠中進行的為期2年的致癌性研究,或在猴子或大白鼠中進行的為期1年的研究中,3個月后沒有在有色大鼠中觀察到視網膜退化。尚未在人體中確立該作用的顯著性,但是這一點不容忽視,因為通常脊椎動物(如椎間盤脫落)中出現的機制破壞在人體中也會發生。

10 、與黑色素結合

在有色大鼠中發現本品與含黑色素的組織(如眼睛、皮膚)結合。單劑量給藥后,證明藥物在體內長期滯留,在眼中的半衰期為20天。

11 、對駕駛和機械操作能力的影響

尚無羅匹尼羅影響駕駛或機械操作能力的數據?;颊咴诜帽酒菲陂g有嗜睡和頭暈(包括眩暈)的可能,故應注意自己的駕駛或機械操作能力。

必須告知患者有極少數沒有任何預兆的突發睡眠發作病例或明顯的日間嗜睡病例(見【不良反應】),主要見于帕金森病患者,患者應注意如果在駕駛或操作機械時發生這類事件將威脅到自己和他人的安全。如果患者在需要主動參與的活動中出現明顯的日間睡眠或入睡發作,則應該告訴患者不得駕駛并避免其他有潛在風險的活動。

12 、本品中還含有乳糖?;加泻币娺z傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 – 半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。

13 、4 mg片中含有偶氮著色劑日落黃(E110),可能造成過敏反應。

14 、藥物依賴?

本品的動物研究和人類研究未顯示發生覓藥行為或身體依賴性的任何可能性。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

妊娠分類 C。尚未在妊娠期婦女中進行充分且嚴格對照的羅匹尼羅研究。所以應僅在潛在獲益超過對胎兒的潛在風險的情況下,才在妊娠期間服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片。

哺乳期婦女

鹽酸羅匹尼羅可抑制人的催乳素分泌,因而可能抑制乳汁分泌。對大鼠的研究表明,鹽酸羅匹尼羅和/或其代謝物可通過乳汁排泄。而在人體是否通過乳汁排泄尚未知。由于許多藥物通過人體乳汁排泄,而且鹽酸羅匹尼羅可能對哺乳期嬰兒造成嚴重的不良反應,因此女性服藥期間不應同時哺乳。

【兒童用藥】尚未確立兒童患者用藥的安全性和有效性。

【老年用藥】

老年患者(65歲以上)無需進行劑量調整,因為鹽酸羅匹尼羅緩釋片劑量是根據臨床反應進行個性化滴定的(詳見【藥代動力學】)。在患者中進行的藥代動力學研究表明,65歲以上患者的羅匹尼羅口服清除率相比年輕患者降低15%。所有參加鹽酸羅匹尼羅緩釋片臨床研究的帕金森病患者中,387例的年齡是65歲及以上,107例患者是75歲及以上。接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者中,幻覺在老年受試者(10%)中比在非老年受試者(2%)中更常見。接受鹽酸羅匹尼羅緩釋片和安慰劑的患者中總體不良事件的發生率均隨年齡增加而增加。

【藥物相互作用】

P450 酶

體外代謝研究顯示CYP1A2是負責羅匹尼羅代謝的主要酶。因此該酶的誘導劑或抑制劑具有改變羅匹尼羅清除率的可能性。在帕金森病患者中進行的一項藥代動力學研究顯示環丙沙星(CYP1A2抑制劑)使羅匹尼羅的Cmax和AUC分別提高60%和84%。因此,對于已接受本品的患者,當使用或停用已知能抑制CYP1A2的藥品(環丙沙星、依諾沙星、西咪替丁或氟伏沙明等)時,可能需要調整本品劑量。? 在帕金森病患者中進行的藥代動力學相互作用試驗研究了羅匹尼羅與CYP1A2代表性底物茶堿的相互作用,結果顯示羅匹尼羅或茶堿的藥代動力學都沒有改變。因此與其他CYP1A2底物同時給藥不會改變羅匹尼羅的藥代動力學。 因為已知CYP1A2受吸煙誘導,所以吸煙預期可增加本品的清除率。一項在不寧腿綜合征患者中進行的研究中,當對參數進行劑量歸一化時,吸煙者比不吸煙者的Cmax降低約30%,AUC降低約38%。 本品及其循環代謝物并不抑制或誘導P450酶;因此,本品不可能影響其他經P450代謝的藥物的藥代動力學(詳見【藥代動力學】)。 左旋多巴 鹽酸羅匹尼羅(2mg,每天3次)與卡比多巴+左旋多巴(SINEMET? 10/100mg,每天2次)聯合用藥時,對羅匹尼羅的穩態藥物代謝動力學行為沒有影響(n=28)??诜}酸羅匹尼羅(2mg,每天3次)會使左旋多巴的平均穩態Cmax增加20%,但其AUC不受影響(n=23)(詳見【藥代動力學】)。 雌激素

群體藥物代謝動力學研究顯示:雌激素(主要為炔雌醇:攝入0.6mg~3mg,歷經4個月到23年)使患者口服羅匹尼羅的清除率減少36%(n=16)。在用雌激素治療時不必調整鹽酸羅匹尼羅緩釋片的劑量,因為會根據耐受性和是否達到最佳治療效果來審慎遞增患者的劑量。然而,如果在用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療期間,停用雌激素或開始用雌激素,就需要對鹽酸羅匹尼羅緩釋片的劑量進行調整。

多巴胺拮抗劑

由于羅匹尼羅是一種多巴胺激動劑,多巴胺拮抗劑如精神安定類藥(酚噻嗪類、苯丁酮類和硫雜蒽類)或甲氧氯普胺可降低鹽酸羅匹尼羅緩釋片的療效。嚴重精神病患者使用精神安定類藥治療期間,如果要使用多巴胺激動劑,需要充分評估其獲益/風險。

其他

羅匹尼羅與左旋多巴或多潘立酮沒有藥代動力學相互作用,故無需調整這些藥物的劑量。羅匹尼羅與其他治療帕金森病的常用藥物也沒有相互作用。在一項對合并使用地高辛的帕金森病患者的試驗中,兩藥物沒有相互作用,因而不需要劑量調整。

目前尚無關于羅匹尼羅與酒精之間潛在相互作用的信息。與其他有中樞活性的藥物一樣,患者服用本品時飲酒應謹慎。

【藥物過量】

人藥物過量經驗

在帕金森疾病研究項目中,已有患者無意或故意地過量服用本品。臨床研究中報告的速釋羅匹尼羅片的最大過劑量服用是7天內服用了435 mg(62.1 mg/日)。在接受超過24 mg/日的患者中,報告的癥狀包括多巴胺能治療期間報告的常見不良事件(惡心、頭暈),以及幻視、多汗、幽居恐怖癥、舞蹈癥、心悸、暈厥、虛弱、夢靨、血管迷走神經性暈厥、異動癥、激動、胸痛、起立性低血壓、嗜睡和意識模糊狀態等。

藥物過量處理

本品藥物過量的癥狀一般與其多巴胺能活性相關;通過適當采用多巴胺拮抗劑(如神經松馳劑或胃復安)治療可減輕這些癥狀。推薦使用一般的支持性措施處理。必要時須維持生命體征。清除未被吸收的藥物。

【包裝規格】鋁塑包裝,28片/盒

【貯藏】25℃以下,干燥處保存。

【有效期】24個月

【生產廠家】GLAXO WELLCOME, S.A.

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