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吉易克 左乙拉西坦片的簡介

吉易克 左乙拉西坦片

通用名:左乙拉西坦片

生產廠家: 浙江京新藥業股份有限公司

批準文號:國藥準字H20143177

藥品規格:0.25g*30片/盒

藥品價格:¥85元

吉易克 左乙拉西坦片
藥師來電

吉易克 左乙拉西坦片的說明書

【藥品名稱】

通用名稱:左乙拉西坦片

漢語拼音:Zuoyilaxitan Pian

【成份】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。

【規格】0.25g。

【用法用量】(1)給藥途徑:口服。需以適量的水吞服,服用不受進食影響。(2)給藥方法和劑量成人(≥18歲)和青少年(12歲-17歲)體重≥50kg:起始治療劑量為500mg/次,每日2次。根據臨床效果及耐受性,每日劑量可增加至每次1500mg,每日兩次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg,每日2次。老年人(≥65歲):根據腎功能狀況,調整劑量(詳見下文有關腎功能受損病人描述)。4-11歲的兒童和青少年(12-17歲)體重≤50kg:起始治療劑量是10mg/kg,每日兩次。根據臨床效果及耐受性,劑量可以增加至30mg/kg,每日兩次。劑量變化應以每兩周增加或減少10mg/kg,每日兩次。應盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg,劑量和成人一致。醫生根據患者的體重、年齡和所需劑量,可推薦患者使用相應合適的劑型和規格。其余詳見說明書。

【不良反應】部分性發作的加用治療:成人臨床研究匯總的安全性數據表明,左乙拉西坦組和安慰劑組不良反應的發生率相似,分別為46.4%和42.2%。其中,嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡,乏力和頭暈。隨時間的推移,中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。部分性發作的癲癇兒童患者(4-16歲)臨床研究表明,左乙拉西坦組和安慰劑組產生不良反應的發生率相似,分別為55.4%和40.2%,左乙拉西坦組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發現,總的安全性兒童和成人相仿,只是行為和精神方面不良反應發生率較成人高(兒童38.6%,成人18.6%)。成人和兒童不良反應風險是具有可比性的。1項雙盲、安慰劑對照的兒童安全性研究,通過非劣效性設計評估左乙拉西坦對兒童癲癇部分性發作患者(4-16歲)的認知和神經心理學的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意及記憶力、記憶篩查綜合評分較基線的變化情況,未發現左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異(非劣效分析)。應用CBCLAchenbach兒童行為評定量表對行為情感功能的評估提示,服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而,開放性長期隨訪研究結果顯示,服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現行為和情感功能的惡化,尤其是攻擊行為與基線比較無惡化。其余請詳見說明書。

【禁忌】對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。

【注意事項】停藥:根據當前的臨床實踐,如需停止服用本品,建議逐漸停藥。(例如:成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周,每次減少500mg,每日2次:體重<50kg的兒童和青少年應每隔2周,每次減少10mg/kg,每日2次)。腎功能不全:對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調整,對于嚴重肝功能損害,在選擇服用劑量之前,需進行腎功能檢測,患者的服用劑量需參照[用法與用量]。自殺:曾有關于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現自殺,自殺未遂、自殺意念和行為的報道?;陔S機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關于該風險增加的機制尚屬未知。因此,應該監測患者是否出現抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為,并給子合適的處理。如果出現抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時,患者(及患者的護理人)應尋求醫療幫助。兒科人群:在現有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而,在認知、智力、成長、內分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。對駕駛和應用機器影響:目前沒有研究關于服藥后對機器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。由于個體敏感性差異,在治療初始階段或者劑量增加后,會產生嗜睡或者其他中樞神經癥狀。因而,對于這些需要服用藥物的病人,不推薦操作需要技巧的機器,如駕駛汽車或者操縱機械。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】數項前瞻性妊娠登記的上市后數據記錄了在妊娠的前三個月中暴露左乙拉西坦單藥治療的超過1000名婦女的結果??傮w而言,這些數據未提示嚴重先天畸形風險顯著增加,但是不能完全排除致畸風險。使用多種抗癲癇藥物治療伴隨的先天畸形的風險比單藥治療高,動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險目前尚不明確。如非臨床必需,孕婦請勿應用左乙拉西坦。在合用其他抗癲癇藥物時,妊娠期間的生理變化會影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦濃度降低已有報道。在妊娠晚期,左乙拉西坦濃度的降低更明顯(最高降幅為妊娠前基線濃度的60%)。中斷抗癲癇治療,可能使病情惡化,對母親和胎兒同樣有害。動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出,所以,不建議病人在服藥同時哺乳。若哺乳期內必須服用左乙拉西坦治療,則需權衡該治療的利益/風險與哺乳的重要性。

【兒童用藥】見[用法與用量]項。

【老年患者用藥】見[用法與用量]項。

【藥物相互作用】體外數據顯示:治療劑量范圍內獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物,既不是人體肝臟細胞色素P450、環氧化水解酶或尿苷二磷酸葡萄苷酶的抑制劑,也不是它們具有高親和力的底物。因此,不易出現藥代動力學相互作用。另外,左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血漿蛋白結合率低((10%),不易產生因與其他藥物競爭蛋白結合位點所致臨床顯著性的相互作用。臨床藥代動力學研究(苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒)和安慰劑對照臨床試驗中通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(AEDs)間的藥物-藥物相互作用:苯妥英:左乙拉西坦(每日3000mg)對難治性的癲癇病人苯妥英藥代動力學特征不產生作用。苯安英的應用也不影響本品的藥代動力學特征。丙戊酸鈉:左乙拉西坦(1500mg每日2次)不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特征。丙戊酸鈉500mg每日2次,不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度,或其血漿清除率,或尿液排泄。也不影響主要代謝產物ucbL057的暴露水平和排泄。對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(卡馬西平加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比安和丙戊酸鈉)的血清濃度進行了評估,數據顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動力學特性。兒童病人抗癲癇藥物的作用:同時服用酶誘導型抗癲癇藥,本品體內表觀總清除率增加約22%。但無需進行劑量調整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。其他藥物相互作用:口服避孕藥:服用左乙拉西坦(500mg每日2次)不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學特性,或促黃體激素和黃體酮含量水平,表明本品不影響避孕藥功效。應用口服避孕藥,并不影響本品的藥代學特性。地高辛:服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動力學和藥效學(ECG)特性。應用地高辛,并不影響本品的藥代學特性。華法令:服用左乙拉西坦(1000mg每日2次)不影響R和S型華法令的藥代動力學特性。凝血時間不受左乙拉西坦影響。應用華法令,并不影響本品的藥代學特性。丙磺舒:丙磺舒(500mg每日四次),為腎小管分泌阻滯劑,會抑制左乙拉西坦的主要代謝產物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學特性(1000mg,每日2次),但這些代謝物的濃度很低。其他需經腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究,左乙拉西坦合并應用其他主動分泌藥物對藥效影響(例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤),尚不明確。

【藥物過量】癥狀:據觀察有嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。藥物過量急救措施:在急性藥物過量后,應采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療,也可包括血液透析。透析排除的效果:左乙拉西坦60%,主代謝產物74%。

【藥理毒理】藥理作用:左乙拉西坦是吡喀烷酮衍生物,其化學結構與現有的抗癲癇藥物無相關性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲病作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用,并在亞最大刺激和閩值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導的局灶性發作繼發的全身性發作觀察到保護作用,這兩種化學致驚厥劑能模仿些人伴有繼發性全身發作的復雜部分性發作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。體外、體內試驗顯示,左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發放電,而對正常的神經元興奮性無影響,提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電超同步性和癲癇發作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10μM時,對多種已知受體無親和力,如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經傳遞,但研究顯示對培養的神經元GABA和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發現了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經元結合位點,但該結合位點的鑒定和功能目前尚不明確。毒理研究:遺傳毒性:左乙拉西坦Ames試驗、CH0/HGPRT位點基因座哺乳動物細胞基因突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。左乙拉西坦水解產物和人體主要代謝物(ucbL057)在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。生殖毒性:在劑量高達1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量(AUC)推算相當于人最高推薦劑量(MRHD)3000mg的6倍]時,未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。在動物試驗中,左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產生發育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥,劑量為3600mg/kg/天(以mg/m推算相當于MRHD12倍)時,可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發生率增加。發有毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天,該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥,劑量為≥600mg/kg/天(以mg/m推算相當于MRHD的4倍)時,可見胚胎胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異常發生率增加:在劑量為1800mg/kg/天(按mg/m推算相當于MRHD的12倍)時,可見胎仔體重降低,胎仔畸形發生率增加,并可見母體毒性。發育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥,在劑量為≥350mg/kg/天(按mg/m3推算相當于MRHD)時,可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯;在劑量為1800mg/kg/天(按mg/mr推算相當于MRHD的6倍)時,可見幼仔死亡率增加和子代行為異常。該試驗中發育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天,未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥,劑量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當于MRHD的6倍),未見對發育和母體的不良影響。致癌性:大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周,劑量為50、300和1800mg/kg/天(高劑量按mg/m'或暴露量推算相當于MRHD的6倍),未見致癌性。小鼠摻食法中給予左乙拉西坦80周,劑量為60、240和1960mg/kg/天(高劑量按mg/m或暴露量推算相當于MRHD的2倍),未見致癌性。但由于給藥劑量較低,未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。

【藥代動力學】左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性的化合物。呈線性代謝,個體內和個體間差異小。多次給藥,不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理周期變異。本品的藥代動力學研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學數據具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關系,其血藥濃度可以根據口服劑量mg/kg進行預測,因而沒有必要對左乙拉西坦進行血藥濃度的監控。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性(服用本品片劑或本品液體制劑4小時后,唾液/血液藥物濃度比是1到1.7)。成人和青少年:吸收:左乙拉西坦經口服后迅速吸收,口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時后,血藥濃度達峰,如果每日給藥2次,2天后達到穩態坪濃度,如果單劑量為1000mg及1000mg每日兩次,典型的峰濃度為31和43μg/ml。吸收時間與劑量無關,攝取食物不影響吸收程度。分布:目前沒有人體組織分布的數據。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產物均不易與血漿蛋白結合(<10%)。分布容積為0.5-0.7L/kg,接近人體水容積。

生物轉運:左乙拉西坦在人體內并不廣泛分解,主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24%)。主要代謝產物UCBL057,并不由肝色素P450轉運體系轉化而來。體內大部分組織包括血細胞均可測定乙酰胺基團水解物。代謝產物UCBL057無藥理活性。2個少量代謝途徑也已經確定,一個是羥化吡咯烷途徑(給藥劑量的1.6%),另外是吡咯烷基團開環,大約占劑量的0.9%。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗數據表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉。體外試驗數據表明左乙拉西坦和其主要代謝產物并不抑制肝色素P450異構(CYP3A4,2A6,2X8/9/10,2C19,2D6,2E1和1A2)葡萄糖醛轉移酶(UGT1*6,UGT1*1和UGT[p16.2])和環氧化物羥基酶活性。此外,左乙拉西坦在體外試驗表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。在人體肝細胞組織中,左乙拉西坦不產生酶誘導作用。因而,本品和其他物質共同應用,通常不產生相互作用。反之亦然。消除:成人血漿半衰期:7士1小時,并不因給藥劑量不同,給藥途徑不同或者重復給藥而更改。平均體內總清除率為0.96ml/min/kg。藥物主要從尿液中排泄約為劑量的95%(大約93%在48小時內排泄)。從糞便內排泄的藥物僅僅占0.3%。在開始給藥的48小時內,累計左乙拉西坦及其代謝產物的排泄率分別為給藥劑量的66%和24%。左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg,這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經腎小管重吸收后排除,主要代謝產物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關。老年病人:老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40%(10-11小時)。這與腎臟功能下降有關。兒童(4到12歲):單劑量給藥(20mg/kg),兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為6.0小時(6-12歲)。其表觀清除率(體重調節后)約比癲癇成人高30%。兒童(4-12歲)重復口服(20-60mg/kg/日)后,左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性,并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時,表觀體內清除率約為1.1ml/min/kg.嬰兒和幼兒(1個月到4歲):單劑量給子10%口服溶液量(20mg/kg)后,兒童患者(1個月到4歲)吸收迅速。給藥1小時后,血藥達峰。藥代動力學數據顯示其半衰期(5.3小時)短于成人(7.2小時),嬰幼兒的表觀體內清除率(1.5ml/min/kg)快于成人(0.96ml/min/kg)。主要代謝產物UCBL057量,兒童低于成人。腎功能損害患者:腎功能損害患者,其左拉西坦和主要代謝產物的體內清除率取決于肌酐的清除率。因此,中度或者重度腎功能不全的病人建議根據肌酐清除率調整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中,由于進行透析間期和透析期內,成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時。在4小時的透析過程中,51%左乙拉西坦被分級去除。肝功能損害:在中輕度肝損的病人中,左乙拉西坦的除率沒有相應的變化。大部分嚴重肝功損害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%,其主要原因是合并腎功能受損。

【貯藏】密封,干燥處保存。

【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔包裝。

【有效期】24個月

【執行標準】YBH05512018

【批準文號】國藥準字H20143177

【生產企業】浙江京新藥業股份有限公司

吉易克 左乙拉西坦片的功效與作用

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