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雷蘭 甲磺酸雷沙吉蘭片的簡介

雷蘭 甲磺酸雷沙吉蘭片

通用名:甲磺酸雷沙吉蘭片

生產廠家: 齊魯制藥有限公司

批準文號:國藥準字H20213529

藥品規格:1mg*14片

藥品價格:¥476元

雷蘭 甲磺酸雷沙吉蘭片
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雷蘭 甲磺酸雷沙吉蘭片的說明書

【商品名稱】

【通用名稱】甲磺酸雷沙吉蘭片

【英文名稱】Rasagiline Mesylate Tablets

【漢語拼音】Jia Huang Suan Lei Sha Ji Lan Pian

【成份】化學名稱:N-炔丙基-1(R)-氨基茚甲磺酸鹽

輔料:甘露醇,玉米淀粉,預先凝膠化的玉米淀粉,膠狀無水二氧化硅,硬脂酸,滑石粉。

【性狀】本品為白色或類白色片。

【適應癥】本品適用于原發性帕金森病患者的單藥治療,以及伴有劑末波動患者的聯合治療(與左旋多巴合用)。

【用法用量】

口服給藥。無論是否與左旋多巴合用,用量均為1mg每日一次。

服用本品不受進食影響。

老年人:無需調整劑量。

兒童:由于尚缺乏安全性和有效性資料。本品不推薦用于兒童和青少年。

肝功能損害患者:本品禁用于重度肝功能損害患者(參見【禁忌】)。雷沙吉蘭應避免用于中度肝功能損害患者。輕度肝功能損害患者開始服用本品時應謹慎。如果患者的肝功能損害由輕度進展為中度時,應停止服用雷沙吉蘭(參見【注意事項】)。

腎功能損害患者:無需調整劑量。

【藥理毒理】

藥理作用

雷沙吉蘭是選擇性不可逆的MAO-B抑制劑,適用于治療特發性帕金森病。

MAO是含黃素的酶,分為兩大類分子A和B,位于全身神經末梢、腦部、肝臟和腸道黏膜的線粒體膜上。MAO在CNS和外周組織中調節兒茶酚和血清素的代謝降解。MAO-B是人類腦部的主要MAO形式。在腦、肝臟和腸道組織中進行的離體動物研究顯示雷沙吉蘭是強效不可逆B型單胺氧化酶(MAO-B)選擇性抑制劑。在推薦治療劑量水平,已知雷沙吉蘭也是血小板中MAO-B的強效不可逆抑制劑。雷沙吉蘭的確切作用機制得知。其中一個機制與其MAO-B抑制活性有關,導致紋狀體中多巴胺的細胞外水平增加。在多巴胺能運動機能障礙模型中,雷沙吉蘭通過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺活性發揮有效作用。

毒理研究

遺傳毒性:

代謝活性條件下,人淋巴細胞體外染色體畸變試驗顯示雷沙吉蘭有刻重現的誘裂性,有和無代謝活化條件下,體外小鼠淋巴瘤tk試驗顯示雷沙吉蘭有致突變性和有類型。在Ames試驗和小鼠體內微核試驗中,雷沙吉蘭的結果為陰性。在小鼠體內微核試驗中,雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時的結果也為陰性。

生殖毒性:

大鼠在交配前和整個交配期經口給藥最高劑量達3mg/kg/天(約為MRHD水平人體血漿暴露量AUC的30倍),且雌性動物繼續給藥至妊娠第17天,雷沙吉蘭對交配能力和生殖功能未見影響。尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時對交配和生殖功能的影響。

在妊娠大鼠中進行的聯合交配/生殖和胚胎/胎仔發育研究中,經口給藥劑量高達3mg/kg/天(約為最大推薦人體劑量[MRHD,1mg/天]下人體中血漿暴露量AUC的30倍)時,雷沙吉蘭未見對胚胎/胎仔發育的影響。

妊娠家兔在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭最高達36mg/kg/天,未見發育毒性。在最高劑量下,血漿AUC約為MRHD下人體暴露量的800倍。

妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期經口給予雷沙吉蘭0.1、0.3和1mg/kg/天(0.3mg/kg/天和1mg/kg/天相當于MRHD下人體血漿AUC的10-16倍),觀察到子代生存減少和子代體重下降。無影響劑量(0.1mg/kg)沒有血藥濃度數據;但這個劑量接近MRHD(根據mg/㎡)。這項研究未充分評估雷沙吉蘭對身體和行為發育的影響。

雷沙吉蘭可與左旋多巴/卡比多巴聯合治療。妊娠大鼠在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭(0.1、0.3和1mg/kg/天)和左旋多巴/卡比多巴(80/20mg/kg/天)(單獨和聯合),在雷沙吉蘭聯合左旋多巴/卡比多巴1/80/20mg/kg/天(約為MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的8倍,根據mg/㎡接近左旋多巴/卡比多巴的MRHD[800/200mg/天]給藥的大鼠中觀察到的胎仔波狀肋骨的發生率增加。妊娠家兔在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭(3mg/kg)或聯合左旋多巴/卡比多巴(雷沙吉蘭:0.1、0.6、1.2mg/kg,左旋多巴/卡比多巴:80/20mg/kg/天),0.6和1.2mg/kg/天劑量的雷沙吉蘭與左旋多巴聯合給藥時(分別為MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的7和13倍左右)觀察到胚胎胎仔死亡增加。左旋多巴/卡比多巴單獨給藥(根據mg/㎡接近MRHD)時心血管異常增加,雷沙吉蘭(所有劑量下:MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的1-13倍)與左旋多巴/卡比多巴;聯合給藥時增加幅度更大。

致癌性:

進行了雷沙吉蘭經口給藥1、15和45mg/kg/天的小鼠兩年致癌性研究以及經口給藥0.3、1和3mg/kg/天(雌性)或0.5、2、5和17mg/kg/天(雌性)的大鼠兩年致癌性研究。大鼠中任何劑量下均未見腫瘤增加。在最高劑量下,雄性和雌性大鼠中的血漿暴露量(AUC)分別是最大推薦人體劑量(MRHD)1mg/天人體暴露量的33和260倍左右。小鼠中雄性和雌性動物在15和45mg/kg劑量下可見肺部腫瘤(合并腺瘤/癌)增加。在最低劑量下,血漿AUC約為MRHD下人體預期暴露量的5倍。

尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時的致癌潛能。

依賴性:

小鼠和大鼠的試驗結果未顯示出潛在的藥物濫用和依賴性。臨床試驗亦未顯示出藥物濫用、耐受和藥物依賴。但評價這些指標的系統的臨床試驗尚未進行。

【藥代動力學】

吸收:雷沙吉蘭能很快被吸收,約0.5小時可達血漿峰濃度(Cmax)單劑量給予雷沙吉蘭的絕對生物利用度為36%。

雖然與高脂食物同服時Cmax和血漿暴露(AUC)分別下降60%和20%,但食物不影響雷沙吉蘭的達峰時間(Tmax),由于AUC沒有大幅度的改變,因此,雷沙吉蘭的服用不受進食影響。

分布:單劑量靜脈給藥的平均分布容積為243L。單劑量口服14C標記的雷沙吉蘭,血漿蛋白結合率約為60~70%。

代謝:排泄前雷沙吉蘭幾乎全部經過肝臟進行生物轉化。雷沙吉蘭主要通過兩個途徑進行代謝:N-脫烷基和/或羥化,轉化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要通過細胞色素P450酶系,CYP1A2為主要的代謝酶。雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要通過形成葡萄糖醛酸苷進行消除。

排泄:口服14C標記的雷沙吉蘭主要通過尿液排泄(62.6%),其次通過糞便排泄(21.8%)。給藥后38天總回收可達給藥量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉蘭以原形藥通過尿液排泄。

線性/非線性:雷沙吉蘭劑量為0.5~2mg時,其藥代動力學呈線性,終末半衰期為0.6~2小時。

患者特征

肝功能損害患者:輕度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加80%和38%。中到重度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加568%和83%。(參見【注意事項】)

腎功能損害患者:中度腎功能損害(CLcr 50~80ml/min)患者和中度腎功能損害(CLcr30~49ml/min)患者的藥代動力學特征與健康志愿者的相似。

【不良反應】 雷沙吉蘭臨床試驗中,共有1361位患者服用雷沙吉蘭進行治療,暴露量達3076.4病人年。在一項雙盲、安慰劑對照研究中,共529位患者每日服用雷沙吉蘭1mg累計暴露212病人年,另外539位患者服用安慰劑累計暴露213病人年。

單藥治療

下面列出了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應?;颊呙咳辗美咨臣m1mg(雷沙吉蘭組n=149;安慰劑組n=151)。

與安慰劑相比較至少有2%差異的不良反應用斜體字標出。

括號中數字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應發生率(患者人數百分比)。

按發生率將不良反應分為:很罕見(≥1/10)、常見(≥1/100,<1/10)、少見(≥1/1000,<1/100),罕見(≥1/10000,<1/1000)、極罕見(<1/10000)。

\

\ 聯合治療

下面列出了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應?;颊呙咳辗美咨臣m1mg(雷沙吉蘭組n=380;安慰劑組n=388)。括號中數字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應發生率(患者人數百分比)。 與安慰劑組相比至少有2%差異的不良反應用斜體字標出。

按發生率將不良反應分為:很罕見(≥1/10)、常見(≥1/100,<1/10)、少見(≥1/1000,<1/100),罕見(≥1/10000,<1/1000)、極罕見(<1/10000)。

?????RI,H?H??D????&??t?h??I??]4???h??^u?T?D??5?????????????i?^????;;?????i??Z???皮膚癌(不僅僅是黑色素瘤)的高風險相關的帕金森病本身,而非特定的某種藥物。任何可疑的皮膚損傷均需由??漆t生進行評估。

輕度肝功能損害患者開始服用雷沙吉蘭時需謹慎。中度肝功能損害患者應避免服用雷沙吉蘭?;颊叩母喂δ軗p害由輕度轉變為中度時應停止服用雷沙吉蘭。

【禁忌】

對本品活性藥物成份或任何成份過敏者禁用本品(參見【成份】)

禁用于與其他單胺氧化酶(MAO)抑制劑(包括藥物與無需醫生處方的天然藥物如圣約翰草)或哌替啶合用(參見【藥物相互作用】)。停用雷沙吉蘭與開始使用MAO抑制劑或哌替啶之間必須至少間隔14天。

禁用于重度肝損害患者。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的臨床資料。動物試驗顯示,雷沙吉蘭對于妊娠、胚胎=胎仔發育、分娩、出生后發育沒有直接或間接的有害作用(參見【藥理毒理】)。雷沙吉蘭應慎用于妊娠期婦女。

試驗數據表明雷沙吉蘭抑制催乳素分泌,因此可抑制泌乳。尚不清楚雷沙吉蘭是否經人乳分泌。雷沙吉蘭應慎用于哺乳期婦女。

【兒童用藥】由于缺乏安全性和有效性資料,本品不推薦用于兒童和青少年。

【老年用藥】無需調整劑量。

【藥物相互作用】

已知非選擇性MAO抑制劑和其他藥物有相互作用。

由于非選擇性MAO抑制劑有導致高血壓危象的風險,因此雷沙吉蘭不可與其他MAO抑制劑聯用(包括藥物與無需醫生處方的天然藥物如圣約翰草)(參見【禁忌】)。

曾有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑(包括其他選擇性MAO-B抑制劑)合用發生嚴重不良反應的報告(參見【禁忌】)。

曾有MAO抑制劑和擬交感神經合用出現藥物相互作用的報告。因此,鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制,不推薦與擬交感神經藥物聯合應用(如含有麻黃堿或偽麻黃堿的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥)(參見【注意事項)。

曾有非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬合用時出現藥物相互作用的報告。因此,鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性,不推薦其與右美沙芬聯合應用(參見【注意事項】)。

應避免雷沙吉蘭與氟西汀和氟伏沙明合用(參見【注意事項】)。

臨床試驗中雷沙吉蘭與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)/選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)聯合應用的情況請參見【不良反應】。

MAO抑制劑與SSRIs、SNRIs、三環類和四環類抗抑郁藥物聯合應用時,有發生嚴重不良反應的報告。因此,鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性,與抗抑郁藥聯合應用時應謹慎。

長期服用左旋多巴的帕金森病患者服用雷沙吉蘭聯合治療時,左旋多巴對雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。

體外代謝研究表明,細胞色素P4501A2(CYP1A2)是雷沙吉蘭的主要代謝酶。雷沙吉蘭和環丙沙星(CYP1A2抑制劑)聯合應用時,雷沙吉蘭AUC增加83%。雷沙吉蘭和茶堿(CYP1A2酶底物)聯合應用時,二者的藥代動力學參數均不受影響。因此,CYP1A2強抑制劑可能會改變雷沙吉蘭的血漿水平,應用時需謹慎。

由于誘導CYP1A2酶代謝,吸煙患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。

體外研究結果顯示,雷沙吉蘭濃度為1μg/ml(相當于帕金森病患者多次重復劑量給予雷沙吉蘭1mg時,Cmax5.9-8.5ng/ml的160倍),不會一直細胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。上述結果表明,雷沙吉蘭在治療濃度范圍內與這些酶的底物發生有臨床意義的藥物相互作用的可能性較低。

雷沙吉蘭和恩他卡朋合用,雷沙吉蘭口服清除率增加28%。

酪胺/雷沙吉蘭的相互作用:5項酪胺的陽性對照試驗(分別在健康志愿者和帕金森病患者中開展)的結果,以及居家患者餐后血壓監測結果(作為左旋多巴的聯合治療,464位患者連續6個月每日服用0.5-1mg雷沙吉蘭或安慰劑,期間無酪胺服用限制)均顯示,在無酪胺服用限制的前提下,沒有酪胺/雷沙吉蘭相互作用的報告。因此,在不限制酪胺飲食的情況下,服用雷沙吉蘭是安全的。

【藥物過量】

用藥過量:用藥過量劑量范圍在3mg-100mg時,曾有出現以下藥物過量反應的報道:煩躁、輕度躁狂、高血壓危象和血清素綜合征。

藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。在健康志愿者單劑量給予雷沙吉蘭20mg/日及在健康志愿者連續10天給藥10mg/日的臨床試驗中,不良事件均為輕度或中度,且與雷沙吉蘭治療無相關性。在一項劑量遞增試驗中,對長期使用左旋多巴治療的患者給予10mg/日的雷沙吉蘭,有發生心血管系統不良反應(包括高血壓和體位性低血壓)并在停藥后緩解的報告。這些癥狀與非選擇性MAO抑制劑作用相似。

沒有特異性的解毒藥物。如果發生藥物過量,需嚴密監測并進行對癥治療和支持性治療。

【包裝規格】水泡眼包裝:鋁/鋁水泡眼包裝,14片/盒。

【貯藏】不超過30℃密封保存。

【有效期】18個月

【生產廠家】齊魯制藥有限公司

雷蘭 甲磺酸雷沙吉蘭片的功效與作用

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