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金戈 枸櫞酸西地那非片的簡介

金戈 枸櫞酸西地那非片

通用名:枸櫞酸西地那非片

生產廠家: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠

批準文號:國藥準字H20143255

藥品規格:50mg*2片

藥品價格:¥89元

金戈 枸櫞酸西地那非片
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金戈 枸櫞酸西地那非片的說明書

【商品名】金戈

【產品名稱】枸櫞酸西地那非片

【英文名】Sildenafil Citrate Tablets

【漢語拼音】GouYuanSuanXiDiNaFeiPian

【成份】本品主要成分為枸櫞酸西地那非

【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色至類白色。

【適應癥】西地那非片適用于治療勃起功能障礙。

【用法用量】對大多數患者,推薦劑量為50毫克,在性活動前約1小時按需服用;但在性活動前0.5-4小時內的任何時候服用均可?;谒幮Ш褪苣托?,劑量可增加至100毫克(最大推薦劑量)或降低至25毫克,每日最多服用1次。在沒有性刺激時,推薦劑量的西地那非不起作用。

下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關:年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化,增加80%)、重度腎損害 (肌酐清除率<30毫升/分,增加100%)、同時服用強效CYP3A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素 (增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率,故這些患者的起始劑量以25毫克為宜。

一項在無HIV感染的健康受試者中進行的研究表明,Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11倍,見【藥物相互作用】)。鑒于此,建議同時服用Ritonavir的患者,每48小時內用藥劑量最多不超過25毫克。

西地那非可增強硝酸酯的降壓作用,故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者,禁服西地那非。

需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時,西地那非治療前,患者已應用α受體阻滯劑治療達到穩定狀態,而且西地那非應該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

【藥理毒理】

藥理作用

本品是治療陰莖勃起功能障礙(ED)的口服藥。它是西地那非的枸櫞酸鹽,一種對環磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)選擇性抑制劑。

作用機制:

陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷(cGMP)水平增高,使海綿體內平滑肌松弛,血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用,但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮(NO)的作用。當性刺激引起局部NO釋放時,西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP 水平,松弛平滑肌,血液流入海綿體。在沒有性刺激時,推薦劑量的西地那非不起作用。

體外實驗顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠較對其他已知的磷酸二酯酶強(是對PDE6作用的10倍、是對PDE1作用的80多倍、對PDE2、PDE3 、PDE4、PDE7 、PDE8、PDE9 、PDE10、PDE11作用的700多倍)。西地那非對PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍,由于后者與心肌收縮力的控制有關,故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網膜中的一種酶。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現色覺異常的原因。

除人海綿體平滑肌外,在血小板、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、脾臟、前列腺、膀胱、睪丸、精囊內也發現PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制,可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內實驗)以及舒張外周動靜脈(體內實驗)的基礎。

西地那非對勃起反應的作用:對器質性或心理性勃起功能障礙患者進行的8個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中,經硬度計測量勃起硬度和持續時間發現:服用西地那非后,性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經硬度計測量發現,勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續時間的試驗顯示,藥效可持續至4小時,但反應較2小時時弱。

西地那非對血壓的影響:健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克,導致臥位血壓下降(平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。服藥后1-2小時血壓下降最明顯,服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似,故這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見【禁忌】)。

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西地那非對心臟參數的影響

正常男性志愿者單劑口服本品至100毫克,未發生有臨床意義的心電圖改變。

相關的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規模的開放性、非對照前期試驗中,8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導管監測下,分4次靜脈注射了總量為40毫克的西地那非 。該試驗結果見表3。靜息狀態下,患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100毫克西地那非的平均峰值血藥濃度高2~5倍,但上述患者運動時的血流動力學應答仍存在。

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在一項雙盲試驗中,144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運動限制性慢性心絞痛患者在進行運動試驗前1小時隨機給與單劑量安慰劑或100mg西地那非。主要終點指標為可評價人群中限制性心絞痛發作的時間。西地那非組(N=70)和安慰組的限制性心絞痛平均發作時間(通過基線調整)分別為423.6秒和403.7秒。這一結果證明西地那非對于主要終點的影響統計學上不劣于安慰劑。

西地那非對視覺的影響:單劑口服100毫克和200毫克藥物后,經Farnsworth-Munsell-100色調檢查發現有一過性藍/綠顏色辨別異常,其發生與劑量相關;峰效應時間接近血藥濃度峰值時間。這一現象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網膜中的光傳導。研究表明,服用2倍于最大推薦劑量的藥物時,本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

西地那非對精子的影響:健康志愿者口服100mg西地那非后對精子死亡率和形態學均無影響。

毒理研究

遺傳毒性:西地那非在以下檢測中均為陰性:細菌和中國倉鼠卵巢細胞的體外致突變實驗、體外人類淋巴細胞遺傳毒實驗和在體小鼠微核實驗。

生殖毒性:雌性大鼠給藥36天、雄性大鼠給藥102天,高達60mg/kg體重/天的西地那非(該劑量所達到的AUC值為人類男性AUC的25倍以上),未見生殖毒性。在健康志愿者單劑口服西地那非100mg后,精子的活動力和形態未受影響。

在器官形成階段大鼠和家兔接受高達200mg/kg體重/天的西地那非,未見致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。此劑量按mg/m2計算,分別相當于50kg受試者MRHD的20倍和40倍。在大鼠產前和產后的發育實驗中,給藥36天,安全劑量(NOAEL)為30mg/kg體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類AUC的20倍。對妊娠婦女沒有進行充分和嚴格對照的西地那非試驗。

致癌性:雄性和雌性大鼠西地那非給藥24個月,用藥劑量分別使體內的肺結核西地那非及其主要代謝產物的總藥時曲線下體積(AUCs)達到男性服用人類最大推薦劑量(MRHD)100mg時這一指標的29倍和42倍時,未見致癌性。小鼠西地那非給藥18-21個月,當劑量高達100mg/kg/體重/天(最大耐受劑量(MTD)),即按mg/m2計算約為MRHD的0.6倍時,未見致癌性。

【藥代動力學】

本品口服后吸收迅速,絕對生物利用度約41%(25-63%)。其藥代動力學參數在推薦劑量范圍內與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主(細胞色素P450同功酶3A4途徑),生成一有活性的代謝產物,其性質與西地那非近似,細胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4)的強效抑制劑(如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及細胞色素P450(CYP450)的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時,可能會導致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約4小時。

健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克后,平均血藥濃度如圖5:

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吸收和分布:

本品吸收迅速??崭範顟B下口服30至120分鐘 (中位值60分鐘)后達到血漿峰濃度(Cmax )。在與高脂肪飲食同服時,吸收速率降低,達峰時間(Tmax)平均延遲60分鐘,Cmax平均下降29%。西地那非的平均穩態分布容積(Vss)為105升,說明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環代謝產物(N-去甲基化物)均有大約96%與血漿蛋白結合。蛋白結合率與藥物總濃度無關。據健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結果,可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001%。

代謝和排泄:

西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P4503A4(主要途徑)和細胞色素P4502C9(次要途徑)清除。主要循環代謝產物是西地那非的N-去甲基化物,后者將被進一步的代謝。N-去甲基代謝產物具有與西地那非相似的PDE選擇性,在體外,它對PDE5的作用強度約為西地那非的50%。此代謝產物的血漿濃度約為西地那非的40%,故西地那非的藥理作用大約有20%來自于其代謝產物。

口服或靜脈給藥后,西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄(約為口服劑量的80%),一小部分從尿中排泄(約為口服劑量的13%)。通過人群藥代動力學研究得到的患者藥代動力學參數值和健康志愿者相似。

特殊人群的藥代動力學

老年人:健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率降低,西地那非及其活性N-去甲基代謝產物的藥時曲線下面積(AUC)分別比年輕健康志愿者(18~45歲)約高84%和107%??紤]到年齡差異對血漿蛋白結合的影響,游離的(未于血漿蛋白結合)西地那非及其活性N-去甲基代謝產物的AUC相應地分別增加45%和57%。

腎功能不全:有輕度(肌酐清除率=50~80ml/min)和中度(肌酐清除率=30~49 ml/min)腎損害的志愿受試者,單劑口服西地那非50毫克的藥代動力學沒有改變。重度腎損害(肌酐清除率30 ml/min)的志愿受試者,西地那非的清除率降低,與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比,藥時曲線下面積(AUC)和Cmax幾乎加倍。

另外,與腎功能正常的受試者相比,西地那非N-去甲基代謝產物的AUC和Cmax在重度腎損害的受試者中顯著提高,分別增加200%和79%。

肝功能不全:肝硬變(Child-Pugh分級A級和B級)志愿受試者的西地那非清除率降低,與同年齡組無肝損害的志愿者相比,AUC和 Cmax分別增高84%和47%。重度肝功能損害患者(Child-Pugh分級C級)的西地那非藥代動力學尚未進行研究。

因此,年齡65歲以上、肝功能損害、嚴重腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25毫克為宜(見【用法用量】)。

【不良反應】

上市前的經驗:在全球范圍的臨床試驗中,3700多名患者(年齡19~87 歲)服用了西地那非。其中550多名患者的治療時間在一年以上。

在安慰劑對照臨床試驗中,試驗組因不良反應停藥率(2.5%)較安慰劑組(2.3%)無顯著差異。不良反應一般是短暫的、性質多為輕到中度。

固定劑量試驗中,一些不良反應的發生率隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法,試驗中所見不良反應的性質與固定劑量試驗相似。當服用劑量高于推薦的劑量范圍時,不良反應類似于下表1中所述,但一般會發生的更頻繁。

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視覺異常:輕度到中度,一過性,主要表現為視物色淡,但也有對光的敏感增強或視物模糊。

在推薦的(以需要為準)靈活劑量下服用時,2-26周安慰劑對照的臨床試驗中,患者每周至少服用西地那非一次,患者報告了以下不良反應:

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視覺異常:輕度和一過性的,主要表現為視物色淡,但也有對光的敏感增強或視物模糊。在這些試驗中,只有一名患者因視覺異常而停藥。

以下為對照臨床試驗中,發生率<2%的不良事件。尚不能肯定其發生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關的事件,但省略了輕微事件和不準確的報告。

全身反應:面部水腫、光敏反應、休克、乏力、疼痛、寒戰、意外跌倒、腹痛、過敏反應、胸痛、意外損傷。

心血管系統:心絞痛、房室傳導阻滯、偏頭痛、暈厥、心動過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。

消化系統:嘔吐、舌炎、結腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。

血液和淋巴系統:貧血和白細胞減少癥。

代謝和營養:口渴、水腫、痛風、不穩定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應、高鈉血癥。

骨骼肌肉系統:關節炎、關節病、肌痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。

神經系統:共濟失調、肌張力過高、神經痛、神經病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、異常夢、反射遲緩、感覺遲鈍。

呼吸系統:哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。

皮膚及其附屬器:蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。

特殊感覺:突發聽力減退或喪失、瞳孔擴大、結膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳痛、眼出血、白內障、眼干。

泌尿生殖系統:膀胱炎、夜尿多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮、乳腺增大。

對照臨床試驗安全性數據庫的分析顯示,服用西地那非的患者是否同時服用抗高血壓藥物,所產生的不良反應沒有顯著差異。這是一個回顧性分析,不足以發現任何預先指定的不良反應的差別。

上市后的經驗:

心血管及腦血管系統 上市后曾報告下列與應用西地那非有時間聯系的嚴重心血管,腦血管及血管不良事件:心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血發作,高血壓,蛛網膜下及腦內出血和肺出血。上述患者絕大多數(雖非全部)原已存在心血管危險因素。所報告的事件許多發生于性活動過程中或剛剛結束后;個別發生在服用西地那非后不久尚未進行性活動時。還有一些報告的事件發生在服藥或性活動后幾小時甚至幾天。對于這些事件,尚無法確定它們是否直接與西地那非相關,還是與性活動、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關(心血管方面的重要信息詳見“警告”)。

血液和淋巴系統:血管阻塞危象:在一個提早終止的,肺動脈高血壓(PAH)繼發鐮狀細胞病患者使用REVATIO(枸櫞酸西地那非注射劑)的小規模研究中,患者使用西地那非后,發生血管阻塞危象需要住院的報告比安慰劑組更普遍。血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那非片治療的ED男性的臨床相關性尚不清楚。

神經系統:癲癇發作,癲癇復發,焦慮,一過性完全性遺忘癥。

呼吸系統:鼻衄。

特殊感覺:

聽覺:上市后有突發聽力減退或喪失的個別病例報告,與使用PDE5抑制劑(包括本品)有時間相關性。其中一些患者,可能存在引起耳科相關不良事件的基礎疾病或其它因素,很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發聽力減退或喪失是否與使用本品直接相關,是否與患者已存在聽力喪失的危險因素相關,也無法判斷以上兩個因素的共同作用或者存在其它原因(見“【注意事項】/患者須知”部分)。

視覺:復視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內壓增高、視網膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等。

在PDE5 抑制劑包括枸櫞酸西地那非片的上市后應用中,均有與用藥時間相關的非動脈性前部缺血性視神經?。∟AION)的罕見報告。NAION 是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病,在大多數但非所有情況下,這些患者均具有潛在的患NAION 的解剖或血管方面的基礎或危險因素,包括但不限于:低杯盤比,年齡超過50 歲,糖尿病,高血壓,冠狀動脈疾病,高脂血癥和吸煙。不能確定這些事件與應用PDE5 抑制劑直接相關;或與患者的基礎血管危險因素或解剖缺陷有關;或是二者的共同作用;抑或是其他因素所致。(見“【注意事項】/患者須知”部分)。

【注意事項】

一般事項 診斷勃起功能障礙的同時應明確其潛在的病因,進行全面的醫學檢查后確定適當的治療方案。

在給患者應用西地那非之前,須注意以下一些重要問題:

PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴張劑,都具有降低血壓的作用。當合用血管擴張劑時,可以預期對血壓的作用可能累加。在部分患者中,這兩類藥物合用可顯著降低血壓,導致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。

還應注意以下情況:

–患者接受西地那非治療前,應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學不穩定的患者,合用PDE5抑制劑后發生低血壓癥狀的風險增加。

– 接受α受體阻滯劑治療已達穩定狀態的患者,PDE5抑制劑應從最低劑量開始服用。

– 對于已經服用理想劑量PDE5抑制劑的患者,接受α受體阻滯劑治療應從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑,隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加,可能進一步降低血壓。

– 聯合應用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響,包括血管內容量不足和其它抗高血壓藥物。

西地那非使體循環血管擴張,可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。

在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示,服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg量時,收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。

良性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg),臥位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg),在服藥后1~4 小時內有個別患者出現體位性低血壓癥狀的報告。給予α 受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此,西地那非劑量如超過25mg,不應在服用α受體阻滯劑4 小時之內服用。

目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。

以下疾病患者慎用西地那非:陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie 氏?。?,易引起陰莖異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴毎载氀?、多發性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經研究。故不推薦聯合使用。

無論單獨使用或與阿司匹林合用,本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中,本品增強硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔,肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用,但未進行過類似的人體研究。

患者須知

醫生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規律還是間斷用藥)。

醫生應告知患者,西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時,西地那非治療前,患者應已經達到α受體阻滯劑治療穩定狀態,并且西地那非應該從最低劑量開始服用。

醫生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時,性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、惡心等癥狀,須終止性活動,并與醫生討論這些情況。

醫生應告知患者,若出現單眼或雙眼突然視力喪失,應立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑,包括枸櫞酸西地那非片,并向醫生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經?。∟AION)的表現,NAION 是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病,在所有PDE5 抑制劑的上市后應用中均有與用藥時間相關的NAION 的罕見報告。不能確定這些事件與應用PDE5抑制劑直接相關或與其他因素有關。醫生應告知曾發生過單眼NAION 的患者:不論血管擴張藥物如PDE5 抑制劑是否會對他們有不良影響(見“【不良反應】/上市后經驗/特殊感覺”部分),他們再次發生NAION 的風險都會增加。

醫生應告知患者,如果突然發生聽力減退或喪失,應停止服用PDE5 抑制劑(包括本品),并盡快就醫。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈,據報導與服用PDE5 抑制劑(包括本品)有時間相關性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5 抑制劑或其它因素有直接關系(見【不良反應】/上市前經驗部分及上市后經驗部分)。

醫生應警告患者:國外批準本品上市后,有少量勃起時間延長 (超過4 小時)和異常勃起(痛性勃起超過6 小時)的報告。如持續勃起超過4小時,患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理,陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。

醫生應告知患者,本品不應與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經研究。

西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾?。òㄈ祟惷庖呷毕莶《?,HIV)的措施。

【禁忌】

由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用(見【藥理毒理】),西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者,無論是規律服用或間斷服用,均為禁忌癥。

患者服用西地那非后,何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。盡管服藥24小時后的西地那非血藥濃度遠遠低于峰濃度,但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。(見【藥物相互作用】)

已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

警告

性活動對已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險。因此,其心血管狀態不宜進行性活動的患者一般不應使用包括西地那非在內的治療勃起功能障礙的藥物。

由于西地那非使體循環血管舒張,健康志愿者的仰臥位血壓發生短暫的降低(平均最大降幅8.4/5.5mmHg)(見【藥理毒理】)。通常在大多數患者,此種影響的結果可以不計,但醫師開處方前仍要仔細斟酌這種血管舒張效應是否會給伴有心血管疾病的患者帶來不良的后果,尤其是在性活動時。

有下列潛在疾病的患者對包括西地那非在內的血管擴張劑的作用可能尤為敏感——包括左心室流出道梗阻(如主動脈狹窄,特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄)和伴有血壓自主控制嚴重損害的疾病。

目前,沒有以下人群應用西地那非的安全性和有效性的臨床對照試驗資料。對此類患者,處方須謹慎:

?最近6個月內曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者;

?靜息狀態低血壓(血壓90/50mmHg 以下)或高血壓(血壓170/110mmHg 以上)的患者;

?有心力衰竭或冠心病不穩定性心絞痛的患者;

?色素視網膜炎的患者(少數此病患者有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性異常)。

?鐮狀細胞性貧血或相關貧血患者。

國外批準本品上市后,有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。如持續勃起超過4小時,患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理,陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。

同時服用蛋白酶抑制劑Ritonavir 會顯著增加西地那非的血藥濃度(AUC增加11 倍)。服用Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有關高血藥濃度西地那非對受試者影響的資料很有限,僅知道視覺異常在高劑量時更常見。某些服用高劑量西地那非(200~800mg)的健康受試者報告了血壓下降、暈厥和勃起時間延長。為減少服用 Ritonavir 的患者發生不良事件的可能性,建議減小其西地那非的用藥劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】西地那非不適用于婦女。

【兒童用藥】西地那非不適用于新生兒和兒童。

【老年用藥】

健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率降低(見【“【藥代動力學】:特殊人群的藥代動力學”)。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發生,故起始劑量以25mg為宜(見【用法用量】)。

【藥物相互作用】

其他藥物對西地那非的作用

體外實驗:本品代謝主要通過細胞色素P4503A4(主要途徑)和2C9(次要途徑),故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除,而這些同功酶的誘導劑會增加西地那非的清除。

體內實驗:健康志愿者同時服用本品50mg和西咪替?。ㄒ环N非特異性細胞色素P450抑制劑)800mg,導致血漿內西地那非濃度增高56%。

當單劑西地那非100mg與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素(500mg,一日兩次,共5天達到穩態)合用時,西地那非的藥時曲線下面積(AUC)升高182%;此外,在健康男性志愿者進行的一項研究中,當HIV蛋白酶抑制劑saquinavir(另一種CYP4503A4 抑制劑)達穩態時(1200mg,一日三次),服用單劑100mg西地那非則后者的Cmax提高140%,AUC增加210%。西地那非不影響saquinavir的藥代動力學。酮康唑和伊曲康唑等更強效的CYP4503A4 抑制劑,上述作用可能更大。臨床試驗的人群數據亦表明,當與CYP4503A4 抑制劑(如酮康唑、紅霉素、西咪替?。┖嫌脮r,西地那非的清除率降低(見【用法用量】)。

在健康男性志愿者進行的另一項研究中,當HIV蛋白酶抑制劑retonavir(為CYP450 的高效抑制劑)達穩態時(500mg,一日兩次),單劑服用100mg 西地那非則后者Cmax提高300%(4倍),AUC 增加1000%(11倍)。服藥24小時后,血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml,而單用西地那非時僅約5ng/ml。這與retonavir對很多CYP450 底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir 的藥代動力學(見【用法用量】)。

雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用,但可以預測合用后會提高西地那非的血漿濃度水平。

一項男性健康志愿者的研究發現,聯合應用穩態劑量的西地那非(80mg,每日三次)與穩態劑量的內皮素受體拮抗劑波生坦 (125mg,每日兩次,一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強度誘導劑,也可能是細胞色素P4502C19的中等強度誘導劑)時,西地那非AUC下降63%,西地那非Cmax下降55%??梢灶A測,同時服用強效CYP3A4 誘導劑如利福平會引起血漿西地那非水平更多地下降。

單劑抗酸藥(氫氧化鎂/氫氧化鋁)對本品的生物利用度沒有影響。

臨床試驗中患者的藥代動力學數據顯示,CYP4502C9 抑制劑(如甲苯磺丁脲,華法林)、CYP4502D6 抑制劑(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,三環抗抑郁藥)、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等,對西地那非的藥代動力學沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物(N-去甲基西地那非)的AUC 增加62%,而非選擇性β-受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。

西地那非對其他藥物的作用

體外實驗:本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4(IC50>150μM)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM,故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。

體內試驗:高血壓患者同時服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg 或10mg,仰臥位收縮壓平均進一步降低8mmHg,舒張壓平均進一步降低7mmHg。

未發現經CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲(250mg)和華法林(40mg)與西地那非有明顯的相互作用。

西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血時間延長。

一項健康男性志愿者的研究表明:西地那非(100mg)不影響 HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir 穩態時的藥代動力學,后兩者都是CYP4503A4 的底物。

穩態劑量的西地那非(80mg,每日三次)引起波生坦(125 mg,每日兩次)的AUC增加50%,Cmax提高42%。

合并服用硝酸甘油時西地那非對血壓的影響

健康志愿者單劑量口服西地那非100mg 的藥動學試驗表明,24h后血漿中西地那非的含量約為2 ng/mL(峰濃度約為440 ng/mL)。對于年齡大于65歲,肝損害(如肝硬化),嚴重腎損害(清除率<30 mL/min),同時服用紅霉素或CYP3A4強抑制劑的患者,服用24h后血漿中西地那非的含量較健康志愿者高3-8倍。盡管24h后血漿中西地那非的含量遠低于峰濃度,同時服用硝酸鹽類的安全性尚未可知。

同時服用α受體阻斷劑時西地那非對血壓的影響

三項雙盲、安慰劑對照,隨機,雙交叉試驗評估了西地那非與一種α腎上腺素能阻滯劑——多沙唑嗪的相互作用。

研究1:西地那非和多沙唑嗪

一項雙周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗納入4名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續14天服用多沙唑嗪,之后同時服用100mg西地那非或安慰劑。綜合這4位受試者的數據(詳見下表),西地那非的劑量減至25mg。之后,17名受試者服用25mg西地那非或安慰劑并同時服用多沙唑嗪4mg(15名)或8mg(2名)。受試者平均年齡為66.5歲。

17名服用25mg西地那非或安慰劑的受試者,扣除安慰劑后收縮壓基線(95% CI)平均最大降低值如下:

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同時服用25mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者,直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖1所示

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給西地那非或安慰劑前或給藥后15 min、30 min、45 min、1、1.5、2、2.5、3、4、6和8h測量血壓。極端值定義為有一個或多個時間點的直立收縮壓<85 mmHg或直立收縮壓較基線降低>30 mmHg。服用25mg西地那非的受試者的直立收縮壓均不低于85 mmHg。該組未見與血壓相關的嚴重不良事件的報告。

該試驗第一部分服用100mg西地那非的4名受試者,有一例與血壓相關的嚴重不良反應事件(服藥35分鐘后出現體位性低血壓并持續8小時),兩例可能與血壓相關的輕度不良反應(服藥后1小時出現頭暈、頭痛及疲勞,服藥后4小時出現頭暈、頭昏目眩、惡心)。未有暈厥報告。4名受試者臥位和直立收縮壓的平均最大基線降低值分別是14.8 mmHg和21.5 mmHg。其中有2名的直立收縮壓< 85mmHg,1名是低基線直立收縮壓,另1名是基線直立性低血壓。

研究2:西地那非和多沙唑嗪

一項雙周期交叉單劑量口服50mg西地那非或安慰劑的試驗納入20名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續14天服用多沙唑嗪,之后同時服用50mg西地那非或安慰劑。多沙唑嗪劑量為4mg(17名)或8mg(3名)。受試者平均年齡為63.9歲。

20名受試者服用50mg西地那非,但只有19名服用安慰劑。一名患者因為出現低血壓不良事件而終止了試驗,該患者在試驗期間服用一種強力擴血管劑米諾地爾。

19名服用西地那非或安慰劑的受試者,扣除安慰劑后收縮壓基線(95% CI)平均最大降低值如下:

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同時服用50mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者,直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖2所示。

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血壓測量的時間點與多沙唑嗪的第一個試驗一致。有2名受試者的直立收縮壓<85 mmHg。這2名受試者被報告發生中度不良反應事件,服用50mg西地那非1小時后出現低血壓,約7.5小時緩解。有1名受試者服用50mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg,另1名受試者服用50mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均> 30 mmHg。未見與血壓可能相關的嚴重不良事件的報告。沒有暈厥報告。

研究3:西地那非和多沙唑嗪

一項三周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗納入20名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期試驗,受試者至少連續14天服用多沙唑嗪(開放式標簽),之后同時服用50mg單劑量西地那非及多沙唑嗪。如果受試者未能完成第一劑量周期則終止試驗。如果受試者順利完成之前的多沙唑嗪相互作用試驗且未出現明顯血液動力學不良事件則跳過劑量第一周期。劑量第一周期后服用多沙唑嗪至少7天,之后服用100mg西地那非或安慰劑并同時服用多沙唑嗪4mg(14名)或8mg(6名)。受試者平均年齡為66.4歲。

共篩選25名受試者。在第一周期研究時終止2名,1名未通過劑量預篩選試驗,另1名在服用50mg西地那非30分鐘后出現中等不良事件—癥狀性低血壓。最終參與試驗的20名受試者,其中13名順利完成第一周期試驗,7名順利完成之前的多沙唑嗪試驗(使用50mg的西地那非)。

20名服用100mg西地那非或安慰劑的受試者,扣除安慰劑后收縮壓基線(95% CI)平均最大降低值如下:

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同時服用100mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者,直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖3所示。

\

血壓測量的時間點與多沙唑嗪的前述試驗一致。有3名受試者的直立收縮壓<85 mmHg。這3名受試者均在服用100mg西地那非后出現輕度不良事件,在直立收縮壓降低的同時伴隨血管擴張和頭暈目眩。有4名受試者服用100mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg,1名受試者服用安慰劑后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg,1名受試者服用100mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均> 30 mmHg。未見與血壓可能相關的嚴重不良事件的報告,有1名報告服用50及100mg西地那非時均出現中等程度的血管擴張。沒有暈厥報告。

與抗高血壓藥同時服用時西地那非對血壓的影響

西地那非100mg與氨氯地平5mg或10mg一起口服,對高血壓患者,臥位收縮壓和舒張壓平均降低8 mmHg 和 7 mmHg。

與酒精同時服用時西地那非對血壓的影響

50mg西地那非不影響酒精(0.5/kg)對健康志愿者(平均最大血液酒精含量為0.08%)的降壓作用。酒精單用時收縮壓最大降低17.4 mmHg,而與西地那非合用時最大降低18.5 mmHg。酒精單用時舒張壓最大降低11.1mmHg,而與西地那非合用時最大降低17.2 mmHg。未見體位性頭暈或直立性低血壓的報告。該實驗未考察西地那非最大推薦劑量100mg。

【藥物過量】

健康志愿者單次劑量至800mg,不良事件與低劑量時相似,但發生率和嚴重程度有所增加。

當發生藥物過量時,應根據需要采取常規支持療法。因西地那非與血漿蛋白結合率高,且不從尿中清除,故腎臟透析不會增加清除率。

【包裝規格】50mg*2片

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