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首祈 曲氟尿苷替匹嘧啶片的簡介

首祈 曲氟尿苷替匹嘧啶片

通用名:曲氟尿苷替匹嘧啶片

生產廠家: 正大天晴藥業集團股份有限公司

批準文號:國藥準字H20213714

藥品規格:20片(曲氟尿苷20mg與鹽酸替匹嘧啶9.420mg)

藥品價格:¥5484元

首祈 曲氟尿苷替匹嘧啶片
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首祈 曲氟尿苷替匹嘧啶片的說明書

【產品名稱】曲氟尿苷替匹嘧啶片

【英文名稱】Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride Tablets

【成份】

本品為復方制劑,主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶

曲氟尿苷

化學名稱:2’-脫氧-5-(三氟甲基)尿苷

化學結構式:

\

分子式:C10H11F3N2O5

分子量:296.20

鹽酸替匹嘧啶

化學名稱:2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷基)甲基]-,鹽酸鹽(1:1)

化學結構式:

\

分子式:C9H11ClN4O2?HCl

分子量:279.12

輔料:纖維素-乳糖、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。

【性狀】本品為白色或類白色的薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】既往接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子(VEGF)治療、抗表皮生長因子受體(EGFR)治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌(mCRC)患者。

【用法用量】

推薦劑量和服用方法

成人的推薦起始劑量約為35mg/m2/次,早晚餐后1小時內口服,每日兩次,于每一個療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一個療程。應持續服用直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。根據體表面積(BSA)計算劑量(見表1)。最高劑量為80mg/次。

如果漏服,不得補服漏服的劑量。

表1 根據體表面積(BSA)計算起始劑量

\

劑量調整

根據患者的安全性和耐受性調整劑量。

最多允許3次減量至最低劑量為20mg/m2/次,每日兩次。在減量后不得增加劑量。

如果出現血液學和/或非血液學毒性,應根據表2、表3和表4 的暫停、恢復和減量標準采取相應措施。

表2 針對骨髓抑制相關血液學毒性的暫停和恢復標準

\

a無論是否符合暫停標準,回復標準適用于所有患者下一個療程的開始。

表3 針對血液學和非血液學不良反應的劑量調整

*不良事件通用術語標準

表4 根據體表面積(BSA)減量

\

a每日總劑量為50mg時,患者應早上服用20mg/8.19mg-片,晚上服用15mg/6.14mg兩片。

特殊患者人群

肝功能異常

?輕度肝功能異常

對于輕度肝功能異?;颊卟唤ㄗh調整起始劑量(見【藥代動力學】)。

-中度或重度肝功能異常

盡管基于非常有限的數據,因為基線中度肝功能異?;颊咧?的3級或4級高膽紅素血癥的發生率較高,對于基線中度或重度 肝功能異常(美國國家癌癥研究所[NCI]標準C和D組,總膽紅素>1.5xULN)的患者不建議使用本品(見【注意事項】和【藥代動力學】)。

腎功能異常

輕度腎功能異常(CLcr60-89mL/min)或中度腎功能異常(CLcr30-59mL/min)

對于輕度或中度腎功能異?;颊卟唤ㄗh調整起始劑量(見 【注意事項】和【藥代動力學】)。

?重度腎功能異常(CLcr<30mL7min)或終末期腎病

對于重度腎功能異?;蚪K末期腎病患者不建議使用本品,因 為尚無針對這些患者的數據(見【注意事項】)。

兒童患者

轉移性結直腸癌兒童患者使用曲氟尿昔替匹嚥嚨片的安全性 和有效性尚未確立。

老年患者

對于年齡≥65歲的患者,無需調整起始劑量。對于年齡>75 歲患者的有效性和安全性數據有限。

【藥理毒理】

藥理作用

曲氟尿苷替匹嘧啶包括曲氟尿苷(胸腺嘧啶核苷酸類似物)和替匹嘧啶(胸苷磷酸化酶抑制劑),二者摩爾比為1∶0.5(重量比為1∶0.471)。替匹嘧啶通過抑制參與曲氟尿苷代謝的胸苷磷酸化酶而增加曲氟尿苷的暴露。

曲氟尿苷被攝取進入癌細胞,可摻入DNA,干擾DNA合成和抑制細胞增殖。曲氟尿苷/替匹嘧啶在KRAS野生型和突變型的人結腸直腸癌異種移植瘤小鼠模型上顯示出抗腫瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性∶曲氟尿苷/替匹嘧啶Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗的結果均為陽性。

生殖毒性∶

動物試驗顯示,曲氟尿苷/替匹嘧啶對雄性大鼠生育力未見影響,雌性大鼠可見劑量相關的黃體數和著床數增加,但對雌性大鼠生育能力未見影響。

雌性大鼠于器官形成期每天1次經口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶15、50、150mg/kg(以曲氟尿苷計),曲氟尿苷≥50mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m2,每日2次)時暴露量的0.33倍)引起胎仔體重降低,曲氟尿苷150mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m2,每日2次)時暴露量的0.92倍)引起胚胎致死和結構異常(扭曲尾、腭裂、缺指/趾、全身水腫、大血管變化和骨骼異常)。

哺乳期大鼠給予14C標記的曲氟尿苷和14C標記的替匹嘧啶,乳汁中可檢測到放射性。乳汁中來源于曲氟尿苷的放射性在給藥后1小時的暴露水平約為母體血漿的50%,藥后12小時,可達到母體血漿水平,乳汁中來源于替匹嘧啶的放射性在給藥后2小時的暴露水平高于血漿水平,至少維持到藥后12小時。

致癌性∶尚未進行曲氟尿苷/替匹嘧啶的致癌性研究。其他毒性∶曲氟尿苷≥50mg/kg(約為臨床劑量(35mg/m2,每日2次)時暴露量的0.33倍)引起大鼠牙齒毒性,包括白化、破損和咬合不正(成釉細胞、乳頭層細胞和成牙質細胞的退化和紊亂)。

【藥代動力學】

當劑量范圍是15(0.43倍推薦劑量)-35mg/m2時,每日2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露(濃度曲線下面積,AUC)的增加超過劑量增加比例。

穩態時曲氟尿苷AUCo-12的蓄積為3倍,峰濃度(Cma)的蓄積為2倍,而替匹嘧啶未觀察到蓄積。

本品以35mg/m2單次給藥后,與單用曲氟尿苷35mg/m2相比,曲氟尿苷的AUCo-as均值增加37倍,C增加22倍,且變異性降低。

吸收

癌癥患者以35mg/m2單次口服本品后,曲氟尿苷的血藥濃度達到峰值的平均時間(T)約為2小時。

食物影響

與空腹患者相比,癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下,以35mg/m2單劑量口服本品,曲氟尿苷Cmex,替匹嘧啶Cm和AUC降低約40%,但未改變曲氟尿苷AUC。

分布

曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結合。在體外,人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結合率大于96%,與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無關。替匹嘧啶的血漿蛋白結合率低于8%。

消除

單劑量給予本品35mg/m2,曲氟尿苷的平均消除半衰期(tu/)為1.4小時,替匹嘧啶為2.1小時。穩態時曲氟尿苷平均消除半衰期為2.1小時,替匹嘧啶為2.4小時。

代謝

曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細胞色素P450(CYP)酶代謝。曲氟尿苷主要是通過胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個無活性代謝產物,5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTY)。在血漿或尿中未檢測到其它主要代謝物。

排泄

單次口服含[14C]-曲氟尿苷的本品(60mg)后,放射性總累積排泄量是給藥劑量的60%。24小時內大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構體經尿液消除(劑量的55%),并且二者經糞便和呼出氣體的排泄均小于3%。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的3%。

單次口服含[14C]-鹽酸替匹嘧啶的本品(60mg)后,回收的放射性為給予劑量的77%,其中27%經尿排泄和50%經糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分,6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產物。

特殊人群年齡,性別和種族

根據群體藥代動力學分析,年齡、性別或種族(白種人或亞裔)對曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動力學未產生有臨床意義的影響。

一項15例中國實體瘤患者中開展的藥代動力學研究(35mg/m2)中,未發現曲氟尿苷的藥代動力學特征存在種族差異。

腎功能異常

在RECOURSE研究中,采用Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率,與腎功能正常(CLcr≥90mL/min)的患者相比,輕度腎功能異?;颊撸–Lcr=60-89mL/min)在穩態時曲氟尿苷的AUC估計值高出31%,中度腎功能異?;颊撸–Lcr=30-59mL/min)高出43%。與腎功能正常的患者相比,輕度腎功能異?;颊叩奶嫫ム奏UC估計均值高出34%,中度腎功能異?;颊吒叱?5%。尚未對嚴重腎功能異常(CLcr<30mL/min)或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學進行研究。

肝功能異常

在輕度肝功能異常(總膽紅素≤ULN且AST >ULN或總膽紅素>1至≤1.5倍ULN且任何AST)、中度肝功能異常(總膽紅素>1.5至≤ 3倍ULN且任何AST)和肝功能正常(總膽紅素和AST ≤ULN)患者中,未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現具有臨床意義的差異。但6例中度肝功能異?;颊咧杏?例出現3級或4級膽紅素水平升高,未在重度肝損功能異常者中對曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學進行研究。

【不良反應】

1.臨床研究中的不良反應

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由曲氟尿苷替匹嘧啶片引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的,在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較,也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。

全球Ⅲ期臨床試驗安全性(RECOURSE)

RECOURSE研究是一項在有既往治療史的轉移性結直腸癌患者中進行的隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗,該研究中533名患者(中位年齡為63歲;61%為男性患者;57%為白人,35%為亞洲人,1%為黑人)接受了曲氟尿苷替匹嘧啶片單藥治療,起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一個療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一個療程。曲氟尿苷替匹嘧啶片的平均治療時間為12.7周。

接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的患者中最常見(所有級別的發生率二10%)且發生率高于安慰劑組的不良反應及實驗室檢查結果異常為貧血、中性粒細胞減少癥、乏力/疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發熱。在RECOURSE研究中,3.6%的患者因不良事件而停用本品,13.7%的患者需要減量。導致減量的最常見不良反應是中性粒細胞減少癥、貧血、發熱性中性粒細胞減少癥、疲乏和腹瀉。

表5 RECOURSE研究中發生率≥5%且與安慰劑組發生率之差>2%的不良反應

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*在美國國家癌癥研究不良事件通用術語標準(NClCTCAE)4.03版中無4級惡心,腹痛或疲乏的定義

表6 RECOURSE研究的實驗室檢查結果異常

\

*百分率是基于基線后采集血樣的患者人數,可能小于533 (本品組)或265(安慰劑組)

根據臨床標準報告了一起4級貧血的報告。

在RECOURSE研究中,接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的患者中的感染發生率(27%)高于與安慰劑組(15%)。在接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的患者中發生率高于安慰劑組的最常見的感染為鼻咽炎(4%對比2%)和尿路感染(4%對比2%)。

在RECOURSE研究中,接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的患者中的肺栓塞發生率(2%)高于安慰劑組(0%)。

亞洲Ⅲ期臨床試驗安全性(TERRA)

在中國、韓國和泰國進行的一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期研究(TERRA)中,評估了曲氟尿苷替匹嘧啶片的安全性。共有406例患者隨機(2:1)至兩個治療組。共271例患者(中位年齡為58歲;所有患者都是亞裔人/東方人,中國、韓國和泰國的患者比例為75.3%,20.3%,4.4%)接受了本品治療。起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一療程。平均治療時間為14.9周。

接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的患者中最常見(所有級別的發生率蘭10%)且發生率高于安慰劑組的不良反應及實驗室檢查結果異常為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在TERRA研究中,10%的患者因不良事件而停用曲氟尿苷替匹嘧啶片。

表7 TERRA研究中發生率≥5%且與安慰劑組發生率之差>2%的不良反應

\

*不良事件通用術語標準(NClCTCAE)4.03版中無4級惡心,疲乏或頭痛的定義

表8 TERRA研究的實驗室檢查結果異常

??i?u??1D
t??v??w?~w??t?M4??????i?t????]=?????F	!Q#?E!=?`??i????????直腸癌兒童患者使用曲氟尿苷替匹嘧啶片的安全性和有效性尚未確立。

【老年用藥】

在RECOURSE研究中,有533名患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療;44%為65歲以上,而7%為75歲以上。65歲以上患者對比年輕患者,在有效性上未觀察到總體差異,不建議根據年齡對本品的起始劑量進行調整。

與未滿65歲的患者相比,接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治療的65歲以上患者的下列發生率更高:3級或4級中性粒細胞減少(48%對比30%),3級貧血(26%對比12%),3級或4級血小板減少(9%對比2%)。

【藥物相互作用】

曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物,且不被細胞色素P450(CYP)酶代謝。替匹嘧啶在人的肝臟或肝細胞中均不會被代謝。

體外研究表明,曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶,對CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4/5均無誘導作用。

體外研究表明,曲氟尿苷并非人攝取性和外排性轉運體的抑制劑或底物。

【藥物過量】

臨床試驗中曲氟尿苷替匹嘧啶片的最大給藥劑量為180mg/m2/日。

報告的與用藥過量相關的藥物不良反應與已確定的安全性特征一致。

用藥過量的主要預期并發癥是骨髓抑制。對于用藥過量,尚無已知的解毒劑。

對于用藥過量的醫療管理,應包括旨在糾正臨床表現和預防其可能發生的并發癥的常規治療和支持性醫療干預。

【貯藏】密封,30℃以下保存。

【有效期】24個月

【生產企業】正大天晴藥業集團股份有限公司

首祈 曲氟尿苷替匹嘧啶片的功效與作用

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