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神度 他達拉非片的簡介

神度 他達拉非片

通用名:他達拉非片

生產廠家: 齊魯制藥(海南)有限公司

批準文號:國藥準字H20193313

藥品規格:20mg*4片

藥品價格:¥375元

神度 他達拉非片
藥師來電

神度 他達拉非片的說明書

【商品名】

【通用名稱】他達拉非片

【英文名稱】Tadalafil Tablets

【漢語拼音】Tadalafei Pian

【成份】

本品主要成份為他達拉非。

化學名稱:6-(1,3-苯并間二氧戊環-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1, 4-二酮

化學結構式:

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分子式:C22H19N3O4

分子量:389.41

【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】治療勃起功能障礙。

【用法用量】

服用他達拉非片不受進食影響,需要性刺激以使他達拉非片生效。

勃起功能障礙

按需服用他達拉非片

?對于大多數患者,按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進行性生活之前服用。

?依據個體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。

?與安慰劑相比,按需服用他達拉非片能在長達36小時內改善勃起功能。因此,在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時,應考慮此因素。

每日一次服用他達拉非片

?每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進行性生活。

?依據個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至5mg。

應根據患者具體情況權衡風險獲益,選擇適宜的治療方案。

特殊人群用藥

腎功能不全

按需服用他達拉非片

?輕度(肌酐清除率51~80mL/min):無需調整劑量。

?中度(肌酐清除率31~50mL/min):建議起始劑量為5mg,每日不超過一次,最大劑量限制為每48小時不超過10mg。

?重度(肌酐清除率<30 mL/min和血液透析):最大推薦劑量為5mg,每72小時不超過1次(見“注意事項”)。

每日一次服用他達拉非片

?輕度(肌酐清除率51~80 mL/min):無需調整劑量。

?中度(肌酐清除率31~50 mL/min):無需調整劑量。

?重度(肌酐清除率<30 mL/min和血液透析):不建議每日一次服用他達拉非片(見“注意事項”)。

肝損傷

按需服用他達拉非片

?輕度或中度(ChildPugh分級A或B):他達拉非片劑量不應超過10mg,每日一次。尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估,因此,應慎用。

?重度(ChildPugh分級C):不建議使用他達拉非片(見“注意事項”)。

每日一次服用他達拉非片

?輕度或中度(ChildPugh分級A或B):尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估。因此,如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片,建議謹慎。

?重度(ChildPugh分級C):不建議使用他達拉非片(見“注意事項”)。

老年人

對于年齡>65歲的患者,無需調整劑量。

合并用藥

硝酸鹽類藥物

嚴禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥(見“禁忌”)。

α-受體阻滯劑

當他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時,接受α-阻滯劑治療的患者應達穩定后,再開始他達拉非片治療,并從推薦的最低劑量開始(見“注意事項”)。

CYP3A4抑制劑

按需服用他達拉非片

對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,他達拉非片的最大推薦劑量為10mg,不超過每72小時1次(見“注意事項”及“藥物相互作用”)。

每日一次服用他達拉非片

對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,推薦劑量為不超過2.5mg(見“注意事項”及“藥物相互作用”)。

【藥理毒理】

藥理作用

性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導的,NO刺激平滑肌細胞合成環磷鳥苷(cGMP),cGMP導致平滑肌松弛,增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),通過增加cGMP增強勃起功能。

PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的cGMP濃度,在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況,減輕BPH癥狀的作用機制目前尚未明確。

PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發局部釋放NO,因此如無性刺激,他達拉非不會對PDE5產生抑制。

:體外研究顯示,他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上;比對心臟、血管中PDE3的作用強10000倍以上;比對視網膜中參與光傳導的PDE6的作用強約700倍;比對PDE8、PDE9和PDE10作用強9000倍以上;比對PDE11A1的作用強14倍,比PDE11A4的作用強40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外,他達拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。

毒理研究

一般毒性:

小鼠、大鼠和犬給予他達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時暴露量(AUC)的2~33倍時,小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結可見淋巴壞死和出血。當達到1~54倍時,犬中彌散性動脈炎發生率升高;12個月犬毒性試驗中,當達到14~18倍時未見彌散性動脈炎,2只犬出現了白細胞(嗜中性粒細胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀,停藥后2周后恢復。

遺傳毒性:

他達拉非Ames試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性:

雄性或雌性大鼠經口給予他達拉非400 mg/kg/天(以游離他達拉非暴露量計算相當于MRHD的14或26倍),未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態的影響。犬給予他達拉非連續3~12個月,20%~100%的動物出現了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮,≥10 mg/kg/天劑量組40%~75%的動物出現精子生成數量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反應劑量(NOAEL)時的系統暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續2年給予他達拉非400 mg/kg/天,未見與給藥相關的睪丸變化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非,暴露量(AUC)達MRHD的11倍時,未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,當母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時,出現母體毒性,但存活幼仔生長和發育未受影響。

:在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,他達拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍),發育毒性的NOEL為30mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達拉非和/或其代謝產物能夠透過胎盤。

致癌性:

大鼠或小鼠2年致癌性試驗中,他達拉非給藥劑量高達400mg/kg/天,未見致癌性。以游離他達拉非的AUC計算,小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

【藥代動力學】

國外試驗數據

健康受試者中,在2.5~20 mg劑量范圍內,他達拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次,在5天內達到穩態血藥濃度,暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中,測定了他達拉非20mg單次給藥,以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達拉非濃度(見圖4)。

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圖4:他達拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日一次多次給藥后,血漿他達拉非濃度(平均值±SD)

吸收-單次口服給藥后,他達拉非在30分鐘~6小時(中位時間2小時)達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)??诜_拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。

他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以他達拉非片可以與或不與食物同服。

分布-口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升,說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度,血漿內94%的他達拉非與蛋白結合。

在健康受試者中,僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現在精液內。

代謝-他達拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產物。兒茶酚經過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化,分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結合物。主要的循環代謝產物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10%。體外數據表明,觀察到的代謝產物濃度不會產生藥理學活性。

消除-在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/小時,平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄,主要從糞便(約61%的劑量),少部分從尿中排出(約36%的劑量)。

老年人-健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低,使得AUC比19~45歲的健康受試者高25%,對Cmax沒有影響。無需根據年齡單獨調整劑量。但應考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高(見“用法用量”)。

兒童-未對18歲以下個體進行他達拉非的評價(見“用法用量”)。

糖尿病患者-在患有糖尿病的男性患者給予他達拉非10mg后,AUC比健康受試者降低約19%,Cmax降低約5%。無需調整劑量。

肝損傷

在臨床藥理學研究中,他達拉非給藥劑量為10mg,在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況,目前尚無資料。關于重度肝功能不全(Child-Pugh分級C)患者的數據有限。(見“用法用量”及“注意事項”)。

腎功能不全

在單劑量他達拉非(5~10mg)臨床藥理學研究中,他達拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51~80ml/min)或中度(肌酐清除率31~50ml/min)腎功能不全患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中,10或20mg他達拉非單次給藥后,Cmax增加了2倍,AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者,總甲基兒茶酚(游離+葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~30小時進行)對他達拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究(N=28)中,中度腎功能損傷的男性患者發生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時,背痛的發生率和嚴重程度,與一般人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中,服用10~20mg他達拉非沒有報告背痛的病例(見“用法用量”及“注意事項”)。

中國試驗數據

在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達拉非10mg和20mg,三交叉的藥代動力學試驗,研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達拉非的藥代動力學特征(結果參見圖5,表18)。

表18:單劑量口服10mg與20mg他達拉非后藥代動力學參數的幾何平均值(CV%)

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圖5:單劑量口服10mg和20mg他達拉非后,血清他達拉非濃度-時間曲線(平均值±SD)

【不良反應】

臨床研究經驗

因為開展臨床試驗的條件差異較大,因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發生率相比,也可能無法反映實踐中觀察到的發生率。

在全球的臨床試驗中,共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中,分別有716,389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片,分別有超過1300和1000名受試者,接受了至少6個月和1年的治療。

按需服用他達拉非片

在持續12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中,平均年齡為59歲(范圍為22~88),接受他達拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%,與之相比,接受安慰劑治療的患者為1.4%。

按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥,按需服用他達拉非片發生如下不良事件(見表1)。

表1:在按需服用他達拉非片的8項主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進行的研究),急需治療不良事件的發生率在他達拉非片(10或20mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組

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a潮紅包括:面潮紅和潮紅

每一次服用他達拉非片

在持續12或24周的3項安慰劑對照3期研究中,平均年齡為58歲(范圍為21~82),接受他達拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1%,與之相比,安慰劑治療的患者為2.8%。

在持續12周的臨床試驗中報告了以下不良事件(見表2):

表2:在每日一次服用他達拉非片的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進行的研究),急需治療不良事件的發生率在他達拉非片每日一次給藥(2.5或5mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組

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一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件(見表3):

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