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倍林達 替格瑞洛片的簡介

倍林達 替格瑞洛片

通用名:替格瑞洛片

生產廠家: AstraZeneca AB

批準文號:國藥準字J20171077

藥品規格:90mg*56片

藥品價格:¥473.2元

倍林達 替格瑞洛片
藥師來電

倍林達 替格瑞洛片的說明書

【商品名】倍林達/BRILINTA

【產品名稱】替格瑞洛片

【英文名】Ticagrelor Tablets

【漢語拼音】TiGeRuiLuoPian

【成份】

本品活性成份為替格瑞洛,其化學名稱為:(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇。

化學結構式:

\

分子式:C23H28F2N6O4S

分子量:522.57

【性狀】本品為黃色薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥】

替格瑞洛與阿司匹林合用,用于急性冠脈綜合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見臨床試驗PEGASUS研究)的患者,降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的發生率。

至少在ACS發病后最初12個月內,替格瑞洛的療效優于氯吡格雷。

在ACS患者中,對替格瑞洛與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發現,阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效,因此,阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。

【用法用量】

口服??稍陲埱盎蝻埡蠓?。

除非有明確禁忌,應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后,阿司匹林的維持劑量為每次75~100mg,每日1次。

急性冠脈綜合征患者:

替格瑞洛片起始劑量為單次負荷量180 mg(90 mg×2片),然后維持給藥,維持劑量為每次1片(90 mg),每日兩次,推薦維持治療12個月。除非有臨床指征需要中止替格瑞洛片治療(見【臨床試驗】)。

有心肌梗死病史的患者:

有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見臨床試驗PEGASUS研究)的患者,當患者需要長期治療時,推薦給藥劑量為60mg 每日2次。對于伴有動脈粥樣硬化血栓形成事件高風險的ACS患者,在用替格瑞洛片90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑治療1年后,可立即開始給予替格瑞洛片60mg每日2次持續治療。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受體抑制劑后1年內開始替格瑞洛片治療。服用替格瑞洛片超過三年的療效和安全性數據尚有限。

治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑,應在預定的下次服藥時間服用一片(患者的下一個劑量)。

如果將其它抗血小板藥物更換為替格瑞洛,應在其它抗血小板藥物最后一次給藥后24小時給予首劑替格瑞洛片。

對于無法整片吞服的患者,可將替格瑞洛片碾碎成細粉末,并用半杯水與之混合,立即飲服。之后再用半杯水清洗杯子,飲服杯中所有內容物。此混合物還可以通過鼻胃管(CH8或更大型號)進行給藥,但給藥后必須用水沖洗鼻胃管。

特殊人群

兒童患者:

替格瑞洛在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定,沒有研究數據。

老年患者:

無需調整劑量。

腎功能損害:

腎功能損害患者無需調整劑量(見【藥代動力學】)。尚無替格瑞洛片用于腎透析患者的相關信息,這些患者不推薦應用替格瑞洛。

肝功能損害:

尚未在重度肝損害患者對替格瑞洛進行研究,因此,替格瑞洛片禁用于重度肝損害患者。在中度肝功能損害患者中的數據有限,不推薦進行劑量調整,但替格瑞洛用藥應謹慎。輕度肝功能損害的患者無需調整劑量。

【藥理毒理】

藥理研究:

替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用,阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產物的活性相當。在一項6周研究中,比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,對以20μM ADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應進行了研究。負荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后,在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時,達到了替格瑞洛最大IPA作用,并持續了至少8小時。

毒理研究:

遺傳毒性:

替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。

生殖毒性:雄性大鼠和雌性大鼠經口給予替格瑞洛劑量分別達180與200mg/kg/天(按AUC計算,相當于60kg人最大推薦人用劑量90mg,每日2次(MRHD)時暴露量的>15倍),未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天(按AUC計算,相當于MRHD時暴露量的1.5倍)時可見動情周期異常發生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發育毒性試驗中,經口給予替格瑞洛20~300mg/kg/天(按mg/m2計算,20mg/kg/天相當于MRHD)。300mg/kg/天(按mg/m2計算,相當于MRHD的16.5倍)劑量組可見子代異常,包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關節錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21~63mg/kg/天,高劑量(按mg/m2計算,相當于MRHD的6.8倍)下可見膽囊發育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。圍產期毒性試驗中,妊娠大鼠給予替格瑞洛10~180mg/kg/天,高劑量(按mg/m2計算,相當于MRHD的10倍)下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60mg/kg/天(按mg/m2計算,相當于MRHD的1.5和3.2倍)可見相對輕微的影響,包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。

致癌性:

小鼠與雄性大鼠經口給予替格瑞洛劑量分別達250mg/kg/天和120mg/kg/天(按AUC計算,分別相當于MRHD時暴露量的19倍和15倍),未見給藥相關的腫瘤發生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天(按AUC計算,相當于MRHD時暴露量的29倍)時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發生率增加,劑量為60mg/kg/天(MRHD時AUC的8倍)時未見腫瘤發生率增加。

【藥代動力學】一般特征:替格瑞洛的藥代動力學呈線性,替格瑞洛及其活性代謝產物(AR-C124910XX)的暴露量與用藥劑量大致成比例。

吸收:替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環代謝產物AR-C124910XX(也是活性物質),中位Tmax約為2.5小時(1.5~5.0)。在所研究的劑量范圍(30~1260mg)內,替格瑞洛與其活性代謝產物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%(范圍為25.4%至64.0%)。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%,但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大,因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。

分布:替格瑞洛的穩態分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產物與人血漿蛋白廣泛結合(>99%)。

代謝:替格瑞洛主要經CYP3A4代謝,少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產物為AR-C124910XX,經體外試驗評估顯示其亦具有活性,可與血小板P2Y12ADP-受體結合?;钚源x產物的全身暴露約為替格瑞洛的30~40%。

排泄:替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84%(糞便中含57.8%,尿液中含26.5%)。替格瑞洛及其活性代謝產物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%?;钚源x產物的主要消除途徑為經膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時,活性代謝產物為9小時。

【不良反應】

兩項大規模3期研究(PLATO和PEGASUS)評估了替格瑞洛的安全性,這兩項試驗納入了39,000多例患者。

PLATO研究中,替格瑞洛治療患者因不良事件停藥的發生率高于氯吡格雷(7.4%和5.4%)。PEGASUS研究中,與阿司匹林單藥治療的患者相比,接受替格瑞洛聯合阿司匹林治療的患者因不良事件而停藥的發生率更高(替格瑞洛60 mg聯用阿司匹林組16.1%,阿司匹林單藥治療組8.5%)。替格瑞洛治療患者中的最常報告不良反應為出血和呼吸困難 (見【注意事項】)。

不良反應總結列表

臨床研究中及上市后經驗報告了以下不良反應(表1)。

不良反應按照藥事管理用醫學詞典(MedDRA)系統器官分類(SOC)列出。在每個SOC中,藥物不良反應按照發生頻率排列,發生頻率分組按照以下方式定義:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100, <1/10)、偶見(≥1/1000, <1/100)、罕見(≥1/10,000, <1/1000),十分罕見(<1/10,000),未知(無法從現有數據估計)。

表1. 按發生頻率和系統器官分類(SOC)歸類的不良反應

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a如,膀胱癌、胃癌、結腸癌出血。

b如,瘀傷傾向增加、自發性血腫、出血素質。

c在上市后經驗中發現

d發生頻率來源于實驗室觀察(尿酸水平自基線的低于正常值或在正常值范圍內升高至>正常值上限。肌酐自基線升高>50%。) ,而非原始不良事件報告頻率。

e如,結膜、視網膜、眼內出血。

f如,鼻衄、咯血。

g如,牙齦出血、直腸出血、胃潰瘍出血。

h如,瘀斑、皮膚出血、瘀點。

i如,關節血腫、肌肉出血。

j如,血尿、膀胱炎出血。

k如,陰道出血、血性精液、絕經后出血。

l如,挫傷、外傷血腫、外傷出血

對特定不良反應的說明

出血:

在PLATO研究中出血事件的總體結果如圖1和表2所示。

圖1. 至第一次出現PLATO定義的‘總體主要’出血事件時間的Kaplan Meier評估

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PLATO研究中出血率的總體結果如表2。

表2. 各治療組在12個月時出血率的KaplanMeier估計(PLATO)

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出血分類定義:

主要致命/危及生命的出血:伴臨床明顯的血紅蛋白下降>50 g/L或輸注的紅細胞單位≥4,或致命出血、或顱內出血、或伴有心包填塞的心包內出血、或由于出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術。

其它主要出血事件:伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50 g/L,或因出血而輸血2~3個單位,或顯著功能喪失。

次要出血:需要醫藥干預以停止或治療出血。

TIMI主要出血:伴臨床明顯的血紅蛋白下降(大于50 g/L)或顱內出血。

TIMI次要出血:伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50 g/L。

*p-值根據以治療組為唯一解釋變量的Cox比例風險模型計算。

替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的發生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發生致命出血的患者很少:替格瑞洛組有20例(0.2%),氯吡格雷組有23例(0.3%)。

年齡、性別、體重、種族、地理區域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史(包括既往卒中或短暫性腦缺血發作)均不能預示總體或非操作性PLATO主要出血。因此,無特別的人群組處于這些亞類出血的風險中。

CABG相關出血:在PLATO研究中,1584例(隊列的12%)患者進行了冠狀動脈旁路移植(CABG)手術,其中有42%發生了PLATO主要致命/危及生命的出血,且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發生了致命性CABG出血。

非-CABG相關出血和非操作相關出血:替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發生率無差異,但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣,去掉所有的操作相關出血,替格瑞洛組發生的出血多于氯吡格雷組(表2)。替格瑞洛組由于非操作相關出血而導致停止治療的發生率(2.9%)高于氯吡格雷組(1.2%;p<0.001)。

顱內出血:替格瑞洛組發生的顱內非操作性出血的數量(26例患者發生27例次出血,0.3%)多于氯吡格雷組 (n=14例次出血,0.2%),其中,替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。

PEGASUS研究中的出血結果:

PEGASUS研究中出血事件的總體結果見表3。

表3. 總體出血事件分析,各治療組在36個月時Kaplan-Meier估計值(PEGASUS)

其它可能增加出血風險藥品(例如:用非甾體抗炎藥(NSAIDS)、口服抗凝血藥和/或纖溶劑)的患者,慎用本品。目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數據;循環中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間,因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。

抗纖維蛋白溶解療法(氨基己酸或氨甲環酸)和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后,可重新使用替格瑞洛片。

手術:應告知每一位患者,在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新藥之前,應告訴醫師和牙醫其正在使用替格瑞洛。

在PLATO研究中,對于進行冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者,當在手術前一天停藥時,替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷,但是,在手術前2天或更多天停藥時,則兩組的主要出血事件發生率相當。對于實施擇期手術的患者,如果抗血小板藥物治療不是必須的,應在術前7天停止使用替格瑞洛。

處于心動過緩事件危險中的患者 由于在早期臨床研究中經常觀察到無癥狀的室性間歇,因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中,均排除了心動過緩事件風險很大的患者(例如患有病態竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者)。由于在這些患者中的臨床經驗有限,因此需要謹慎使用替格瑞洛。此外,在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中,在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物(例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛)合用后,卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發生。

PLATO的Holter亞組研究期間,在ACS急性期,替格瑞洛組發生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內,在替格瑞洛治療組中,Holter監測發現慢性心力衰竭(CHF)患者室性間歇的增加高于總體研究人群,但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現此類狀況。在此患者人群中,未出現與此不平衡情況(包括暈厥和起搏器植入術)相關的不良臨床結果。

呼吸困難:替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難,氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認為有2.2%的患者發生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關系。通常為輕、中度呼吸困難,無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發生呼吸困難的絕對風險可能加大,有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現了新的、持續的或加重的呼吸困難,那么應該對其進行仔細研究,如果無法耐受,則應停止本品治療。在一項亞組研究中,對PLATO試驗中的199例患者(無論是否報告有呼吸困難)進行了肺功能檢查,結果發現兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。

停藥:應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛(如治療出血或擇期外科手術),則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。

肌酐水平升高:在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高,其發病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查,以后則按照常規治療需要而進行腎功檢查,需要特別關注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。

血尿酸增加: 在PLATO研究中,替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關節炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見,不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

其它: 基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關系,不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯合用藥(見【臨床試驗】)。 應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋),因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加(見【藥物相互作用】)。

不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑(如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)聯合用藥,因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。

不建議替格瑞洛與治療指數窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麥角生物堿類)聯合用藥,因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。

不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯合用藥。 在地高辛與替格瑞洛合并用藥時,建議進行密切的臨床和實驗室監測。尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑(如維拉帕米、奎尼丁、環孢素)聯合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數據。如果無法避免聯合用藥,則用藥時應謹慎。

對駕駛和操作機器能力的影響:目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。

據報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現頭暈和意識模糊癥狀,因此,出現這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

【禁忌癥】

對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者。

活動性病理性出血(如消化性潰瘍或顱內出血)的患者。

有顱內出血病史者。

重度肝功能損害患者。

因聯合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加,禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑制劑(如:酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)聯合用藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

尚無有關懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對照研究。動物研究顯示,母體接受約5~7倍人體最大推薦用藥劑量(MRHD,根據體表面積)時,替格瑞洛會引發胎兒畸形。只有潛在獲益大于對胎兒的風險時,才能在懷孕期間使用替格瑞洛。

哺乳

替格瑞洛或其活性代謝產物是否會分泌到人乳中仍未知。替格瑞洛可通過大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中,且替格瑞洛對哺乳嬰兒有潛在嚴重不良反應可能,因此,應在考慮替格瑞洛對母親的重要性后,再決定是停止哺乳還是中止藥物。

【兒童用藥】

替格瑞洛片對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

【藥物相互作用】

替格瑞洛主要為CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制劑。替格瑞洛還是一種糖蛋白(P-gp)底物和一種弱的P-gp抑制劑,并且可能會增加P-gp底物的暴露量。

其他藥物對替格瑞洛的影響:

經CYP3A4代謝的藥品

CYP3A抑制劑:

· CYP3A4強效抑制劑-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍,活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89%和56%;預期其它CYP3A4的強抑制劑(克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)也會有相似的影響,因此應避免替格瑞洛與CYP3A強效抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等)聯合使用(見【禁忌】和【藥代動力學】)。

l CYP3A4中度抑制劑-地爾硫卓與替格瑞洛合用會使替格瑞洛的Cmax增加69%,AUC增加至原來的2.7倍,而使活性代謝產物的Cmax下降38%,AUC不變。替格瑞洛對地爾硫卓的血藥濃度水平無影響。其他CYP3A4中度抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素和氟康唑)預期會有相似的影響,可與替格瑞洛合用。

CYP3A誘導劑:

合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%,活性代謝產物的Cmax未發生改變,AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)也會降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛與強效CYP3A誘導劑合并用藥可能會降低替格瑞洛的暴露量與療效,因此,不鼓勵將這些藥物與替格瑞洛合并使用。

阿司匹林:與大于100 mg維持劑量阿司匹林合用時,會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。

環孢霉素(P-gp及CYP3A抑制劑)

合并使用環孢霉素(600mg)和替格瑞洛,可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.3倍和2.8倍。合用環孢霉素后,替格瑞洛活性代謝物的AUC升高了32 %、Cmax降低15 %。

尚無替格瑞洛與其它強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑(例如維拉帕米、奎尼丁)聯合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數據。如果無法避免聯合用藥,則用藥時應謹慎(參見【注意事項】)。

其它:

臨床藥理學相互作用研究顯示,替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時,與替格瑞洛單獨用藥相比,對替格瑞洛或其活性代謝產物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。如出現臨床指征,對于可改變止血效果的藥物,與替格瑞洛聯合應用時應謹慎。

在每日大量飲用葡萄柚汁(3x 200ml)后,觀察到替格瑞洛的暴露量增加2倍,對于大多數患者而言,預期此種程度的暴露量增加并不具有臨床意義。

替格瑞洛對其它藥物的影響:

由CYP3A4代謝的藥物

辛伐他?。阂驗橥ㄟ^CYP3A4代謝,替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%,辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%,有些患者會增加至2~3倍。替格瑞洛與劑量超過40 mg/日的辛伐他汀合并給藥可引發辛伐他汀不良反應,應與潛在獲益之間進行權衡。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響,但預期對其他他汀類藥物無臨床顯著性影響。在與替格瑞洛合用時,辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。

阿托伐他?。喊⑼蟹ニ『吞娓袢鹇迓摵嫌盟?,可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產物的AUC和Cmax也會出現類似增加??紤]這些增加沒有臨床顯著意義。

不能排除對其他CYP3A4代謝他汀類藥物也有相似的影響。PLATO研究中替格瑞洛組患者接受了很多他汀類藥物,其中93%的PLATO隊列未出現與他汀類藥物安全性有關的擔憂。

替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑。不建議替格瑞洛與治療指數狹窄的CYP3A4底物(即西沙必利或麥角生物堿類)聯合用藥,因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加(見【注意事項】)。

通過CYP2C9代謝的藥物:

替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯合用藥,兩種藥物的血漿濃度均無改變,提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑,不太可能改變CYP2C9介導的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)的代謝。

口服避孕藥

替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%,但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時,預期不會對口服避孕藥的有效性產生具有臨床意義的影響。

P-gp底物(包括地高辛、環孢霉素)

替格瑞洛和地高辛聯合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。替格瑞洛聯合用藥還會使地高辛平均谷濃度升高約30%,一些個體最大可升高至原來的兩倍。在地高辛存在下,替格瑞洛及其活性代謝產物的Cmax和AUC未受影響。因此建議替格瑞洛與治療指數較窄的P-gp依賴性藥物(如地高辛)聯合使用時,應進行適當的臨床和/或實驗室監測。

替格瑞洛對環孢霉素的血漿水平無影響。尚未研究替格瑞洛對其它P-gp底物的影響。

已知可誘導心動過緩的藥物:

由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩,因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯合用藥時,應謹慎用藥。但在PLATO試驗中,與一種或多種已知可誘導心動過緩的藥物(例如,96%β-阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4%地高辛)合用時,未觀察到有臨床意義的不良事件發生。

與其它藥物聯合治療:

在臨床研究中,常常將替格瑞洛與阿司匹林、質子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯合用藥用于伴隨疾病的長期治療,與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關的有臨床意義的不良作用出現。

替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學相互作用,當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。

由于SSRI治療中報告有出血異常(如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭),因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用,合用可能會增加出血風險。

【藥物過量】

目前還沒有逆轉替格瑞洛作用的解毒藥,預計替格瑞洛不可通過透析清除(見【注意事項】)。應根據當地標準醫療實踐處置用藥過量。與血小板抑制相關的出血風險持續時間的延長為可以預期的替格瑞洛過量藥理效應,如發生出血,應采取適當的支持性治療措施。

替格瑞洛片單劑量給藥高達900 mg可很好耐受。單劑量遞增研究結果顯示,替格瑞洛片的劑量限制反應為胃腸道毒性。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應包括呼吸困難和室性停搏,應進行心電圖監測。

【貯藏】30℃以下保存。

【包裝】PVC/PVDC泡罩包裝,14片/盒。

【有效期】24個月。

【生產企業】AstraZeneca AB

【公司名稱】AstraZeneca AB

【分包裝企業】阿斯利康制藥有限公司

【警告】

警告:出血風險

?與其它抗血小板藥物相同,替格瑞洛可導致顯著的、有時甚至是致命的出血。

?請勿在患有活動性病理性出血或具有顱內出血病史的患者中使用替格瑞洛。

?請勿在計劃接受急診冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者中使用替格瑞洛。如可能,應在任何手術前至少7天停用替格瑞洛。

?如可能,請在不停用替格瑞洛的情況下對出血進行治療。停用替格瑞洛會增加后續心血管事件的風險。

警告:阿司匹林劑量和替格瑞洛的療效

阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效,因此,在給予任何初始劑量后,阿司匹林維持劑量為75~100mg/天。

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