諾科飛

【商品名】諾科飛

【通用名】泊沙康唑口服混懸液

【英文名】Posaconazole Oral Suspension

【漢語拼音】BoShaKangZuoKouFuHunXuanYe

【主要成份】泊沙康唑。

【性狀】口服懸液劑，為白色或類白色液體。

【適應癥】用于兩性霉素B或伊曲康唑難治的侵襲性曲霉病患者或不能耐受這些藥物治療的患者。

【用法用量】推薦劑量為一日2次,每次400mg(10ml),隨餐服用或隨240ml營養補充劑服用。

【藥理毒理】藥理毒理

泊沙康唑為三唑類抗真菌藥，是羊毛甾醇14-脫甲基酶的強效抑制劑，后者是麥角固醇生物合成關鍵步驟的催化酶。

微生物學

體外試驗和臨床感染研究顯示，泊沙康唑對下列微生物具有抗菌活性：曲霉屬（煙曲霉，黃曲霉，土曲霉，構巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌屬（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隱球菌、粗球孢子菌、裴氏著色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉屬、外瓶霉屬、鐮刀菌屬、枝氯菌屬、根毛霉屬、毛霉屬和根霉屬。

體外試驗顯示，泊沙康唑對下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、無名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛孢子菌、聚多曲霉、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球孢子菌、尖端賽多孢子菌、申克孢子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質霉屬、平臍蠕孢屬、彎孢屬、小孢子菌屬、擬青霉屬、青霉屬和毛癬菌屬。然而，目前針對泊沙康唑治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性，尚未有臨床試驗研究。

泊沙康唑對某些唑類藥物治療無應答或對其它唑類藥物耐藥的酵母和霉菌具有廣譜抗真菌活性：

念珠菌屬（包括對氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐藥的白念珠菌分離株、本身對氟康唑治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對兩性霉素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌）

曲霉屬（包括對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B耐藥的分離株）

以往認定對唑類藥物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬）

在體外，泊沙康唑對下列菌屬具有殺菌活性：

曲霉屬

雙相型真菌（皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內菲青霉，粗球孢子菌）

部分念珠菌屬

在動物感染模型中，泊沙康唑對由霉菌或酵母引起的多種真菌感染具有抗菌活性。但是，低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關性。

治療前，應首先取得真菌培養標本和進行其它相關的實驗室研究（包括組織病理學），以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養和其它實驗室檢查結果報告之前，可以先施治療。但是，一旦獲得這些結果，應隨之對抗真菌治療方案進行調整。

在實驗室，未發現對泊沙康唑耐藥的白念珠菌菌株；對泊沙康唑敏感性降低的煙曲霉實驗自發突變發生頻率上升為1´10-8至1´10-9。臨床上白念珠菌和煙曲菌分離株對泊沙康唑敏感性有意義降低的現象很少見。在那些罕見的敏感性降低的病例中，未發現敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關聯。泊沙康唑在對其它唑類藥物耐藥的微生物感染患者中獲得治療成功；同時，體外泊沙康唑對其它唑類藥物和/或兩性霉素B耐藥的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑對真菌治療的折點尚未確立。

抗真菌藥物聯合治療

在體外和體內對泊沙康唑與兩性霉素B或卡泊芬凈聯合給藥進行檢測，未見藥物拮抗現象，在部分病例中可觀察到藥物的相加作用。這些結果的臨床意義尚未確定。

遺傳毒性

泊沙康唑Ames試驗、人類外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

雄性大鼠給予大劑量180mg/kg（以健康志愿者的穩態血漿濃度計，暴露量為400mg每日2次給藥方案的1.7倍）或雌性大鼠給予45mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的2.2倍），泊沙康唑對生育力未見影響。

在大鼠中，泊沙康唑劑量≥27mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的≥1.4倍）可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應劑量）為9mg/kg（暴露量為400mg每日2次給藥方案的0.7倍）。在家兔中，大劑量80mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中，無效應劑量為20mg/kg，而大劑量40和80mg/kg可導致吸收胎增加，這些劑量產生的暴露水平分別為400mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數減少。

在大鼠中進行了生殖、圍產期和產后發育研究。當暴露量低于人體治療劑量時，泊沙康唑可導致骨骼異常和畸形、難產、孕期延長、平均每窩仔數減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗中，當泊沙康唑的暴露量超過治療劑量時會產生胚胎毒性。與其它唑類抗真菌藥物相同，這些生殖作用與給藥影響甾體激素的生成有關。

致癌性

在為期2年給予低于大耐受劑量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗中，未觀察到藥物相關的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中，大鼠經口給予泊沙康唑大劑量為20mg/kg（雌性）或30mg/kg（雄性），根據攝入高脂膳食（400mg每日2次方案）的健康志愿者中的穩態AUC計算，上述劑量產生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗中，經口給藥大劑量為每日60mg/kg，暴露量為400mg每日2次方案的4.8倍。

其他

與其它唑類抗真菌藥相同，在重復給藥毒性試驗中發現泊沙康唑對甾體激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發現，當暴露量達到或者高于人治療劑量時會產生腎上腺抑制作用。

在給藥≥3個月的犬毒性試驗中，當全身暴露量小于人治療劑量暴露量時，可觀察到神經元磷脂質病。在給藥1年的猴毒性試驗中，未觀察到上述改變。在犬和猴中進行的為期12個月的神經毒性試驗中，當全身暴露量大于人治療劑量暴露量時，未觀察到對中樞或周圍神經系統的影響。

在大鼠中進行的為期2年的試驗中，可觀察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質病。這些結果不一定代表在人中有功能改變的可能性。

在猴中進行的重復給藥的安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時，未觀察到對心電圖的影響，包括QT和QTc間期。

在大鼠中進行的重復給藥安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時，超聲心動圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中，當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時，可觀察到收縮壓和動脈血壓升高（29mmHg）。

【藥代動力學】本藥難溶于水，目前只有口服懸液劑，空腹或餐后口服，分別在3~4h和4~10h達到血藥峰濃度。血漿蛋白結合率高達98.2%，主要與白蛋白結合。表觀分布容積平均高達1744L，具有高度組織穿透力?？赏高^胎盤屏障，在乳汁中有分泌。

【不良反應】諾科飛不良反應與其他唑類藥物相似，常見的治療相關性嚴重不良反應有膽紅素血癥、轉氨酶升高、肝細胞損害以及惡心和嘔吐。

【注意事項】尚不明確。

【禁忌】對諾科飛過敏者禁用。

【兒童用藥】尚不明確。

【老年患者用藥】尚不明確。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠分類C：

尚未在妊娠女性中開展充分且對照良好的研究。除非潛在獲益超過對胎兒的潛在風險，否則孕婦不得使用本品。

在大鼠中，劑量≥27mg/kg（根據健康志愿者中的穩態血漿濃度，暴露水平為400mg，每日2次給藥方案的≥1.4倍）的泊沙康唑可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應劑量）為9mg/kg，其暴露水平為400mg，每日2次給藥方案的0.7倍。在家兔中，大劑量80mg/kg下未觀察到任何畸形。在家兔中，無效應劑量為20mg/kg，而大劑量40mg/kg和80mg/kg可導致再吸收增加，這些劑量產生的暴露水平分別為400mg，每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和幼仔大小減少。

哺乳期婦女

泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否會排泄至人乳汁中。因為本品在哺乳嬰兒中存在發生嚴重不良反應的潛在可能，應該考慮藥物對于母親的重要性做出是停止哺乳還是停止藥物治療的決定。

生育力

大劑量180mg/kg（根據健康志愿受試者中的穩態血漿濃度，暴露水平為400mg，每日2次給藥方案的1.7倍）或45mg/kg（暴露水平為400mg，每日2次給藥方案的2.2倍）的泊沙康唑分別對于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影響。尚沒有評估泊沙康唑對人類生育力的影響的臨床經驗。

【兒童用藥】

在13～17歲年齡組中證實了泊沙康唑的安全性和有效性。尚未確定泊沙康唑在13歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

充分并且良好對照的成人研究以及其他數據為泊沙康唑在這些人群中的使用提供了佐證。

共有12名13至17歲的患者接受每日600mg（200mg，每日三次）劑量，以預防侵襲性真菌感染。這些小于18歲的患者中的安全性與成人相似。根據10名兒童患者中的藥代動力學數據，這些患者和成人（≥18歲）中的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。

在涉及另一項適應癥的研究中，共有16名8至17歲的患者接受每日800mg（400mg，每日2次或200mg，每日4次）劑量治療。根據12名兒童患者的藥代動力學數據，這些患者和成人（≥18歲）中的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。

在預防性研究中，10名青少年（13-17歲）和成人（≥18歲）的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。這與另一項研究的藥代動力學數據一致，其中12名青少年患者（8-17歲）與成人（≥18歲）的穩態泊沙康唑Cav平均值相似。

【老年用藥】

在預防性臨床試驗中隨機接受泊沙康唑治療的605名患者中，63名（10%）患者的年齡≥65歲。此外，在另一項適應癥中接受≥每日800mg泊沙康唑治療的48名患者的年齡≥65歲。在老年患者和年輕患者之間，泊沙康唑的安全性不存在總體差異；因此，不建議在老年患者中進行劑量調整。

在年輕和老年（≥65歲）受試者中，泊沙康唑的藥代動力學相似。在老年（≥65歲）患者中，不需要根據年齡對本品進行劑量調整。

在臨床試驗期間，在老年和年輕受試者中的藥代動力學和安全性沒有總體差異，但不能排除某些老年人的敏感性更大。

【藥物相互作用】

泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化進行代謝，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康唑的血漿濃度產生影響。泊沙康唑也是CYP3A4的強效抑制劑。因此泊沙康唑可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。

1、通過CYP3A4代謝的免疫抑制劑

西羅莫司：泊沙康唑與西羅莫司聯合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。因此禁止泊沙康唑與西羅莫司聯合使用。

他克莫司：泊沙康唑可導致他克莫司的Cmax和AUC值顯著增加。在開始泊沙康唑治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監測他克莫司的全血濃度谷值，并且依據此調整他克莫司的劑量。

環孢菌素：在開始泊沙康唑治療后，心臟移植患者的環孢菌素全血濃度升高。建議在開始泊沙康唑治療時，將環孢菌素的劑量減至初始劑量的約四分之三。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監測環孢菌素的全血濃度谷值，并且依據此調整環孢菌素的劑量。

2、CYP3A4底物

泊沙康唑與CYP3A4底物，如匹莫齊特和奎尼丁聯合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。因此，禁止泊沙康唑與這些藥物聯用。

3、通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）

泊沙康唑與辛伐他汀聯合用藥可導致辛伐他汀血漿濃度約升高10倍。因此，禁止泊沙康唑與HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀聯用。

4、麥角生物堿

大多數麥角生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康唑會導致麥角生物堿（麥角胺和雙氫麥角胺）血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。因此，禁止泊沙康唑與麥角生物堿聯用。

5、通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物

泊沙康唑與咪達唑侖聯合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮靜作用。泊沙康唑與其他通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（例如，阿普唑侖、三唑侖）聯合用藥會導致這些苯二氮卓類藥物血漿濃度升高。必須密切監測治療患者是否發生由于通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物血漿濃度過高導致的不良反應，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉這些反應。

6、抗HIV藥物

依法韋侖：依法韋侖可誘導UDP-葡糖苷酶，并且顯著降低泊沙康唑血漿濃度。除非獲益超過風險，否則推薦避免依法韋侖與泊沙康唑聯用。

利托那韋和阿扎那韋：利托那韋和阿扎那韋通過CYP3A4代謝，而泊沙康唑會導致這些藥物的血漿濃度升高。在與泊沙康唑聯合使用期間，應該頻繁監測不良反應和毒性，并且對利托那韋和阿扎那韋進行劑量調整。

7、利福布汀

利福布汀可誘導UDP-葡糖苷酶，并且降低泊沙康唑血漿濃度。利福布汀也通過CYP3A4代謝。因此，利福布汀與泊沙康唑聯合用藥會導致利福布汀血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與利福布汀聯用。然而，如果需要聯合用藥，由于利福布汀血漿濃度會升高，推薦對突破性真菌感染進行密切監測，并且頻繁監測全血計數和不良反應（例如，葡萄膜炎、白細胞減少癥）。

8、苯妥英

苯妥英可誘導UDP-葡糖苷酶，并且降低泊沙康唑血漿濃度。苯妥英也通過CYP3A4代謝。因此，苯妥英與泊沙康唑聯合用藥會導致苯妥英血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與苯妥英聯用。然而，如果需要聯合用藥，推薦在與泊沙康唑聯用時對突破性真菌感染進行密切監測，頻繁監測苯妥英濃度，并且考慮降低苯妥英的劑量。

9、胃酸抑制劑/中和劑

西咪替?。℉2受體拮抗劑）和艾美拉唑（質子泵抑制劑）可導致泊沙康唑血漿濃度降低。除非獲益超過風險，否則推薦避免西咪替丁和艾美拉唑與泊沙康唑聯用。然而，如果需要聯合用藥，推薦對突破性真菌感染進行密切監測。在泊沙康唑與除西咪替丁外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯用時，沒有發現臨床相關影響。泊沙康唑與除西咪替丁以外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯用時，無需調整泊沙康唑劑量。

10、長春生物堿

大多數長春生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康唑可導致長春生物堿（如長春新堿與長春堿）的血漿濃度升高，從而導致神經毒性。因此，推薦考慮對長春生物堿進行劑量調整。

11、通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑

泊沙康唑可能導致通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑的血漿濃度升高（例如，維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在聯合治療期間，建議頻繁監測鈣離子通道阻滯劑相關的不良反應和毒性?？赡苄枰档外}離子通道阻滯劑的劑量。

12、地高辛

在接受地高辛與泊沙康唑聯合治療的患者中，報告地高辛血漿濃度升高。因此，在聯合治療期間，建議對地高辛的血漿濃度進行監測。

13、胃腸動力藥

甲氧氯普胺可導致泊沙康唑血漿濃度降低。如果同時使用甲氧氯普胺，建議對突破性真菌感染進行密切監測。

洛哌丁胺不會影響泊沙康唑血漿濃度。洛哌丁胺和泊沙康唑聯用時，無需對泊沙康唑進行劑量調整。

14、格列吡嗪

盡管泊沙康唑與格列吡嗪聯合用藥時，不需要對格列吡嗪進行劑量調整，不過推薦對葡萄糖濃度進行監測。

【藥物過量】尚不明確。

【貯藏】密封。

【有效期】24月

【生產企業】比利時 Schering-PloughEurope