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恩替卡韋膠囊的簡介

恩替卡韋膠囊

通用名:恩替卡韋膠囊

生產廠家: 南京正大天晴制藥有限公司

批準文號:國藥準字H20120038

藥品規格:0.5mg*7粒

藥品價格:¥0元

藥師來電

恩替卡韋膠囊的說明書

【產品名稱】恩替卡韋膠囊

【英文名稱】Entercavir Capsules

【漢語拼音】EnTiKaWeiJiaoNang

【主要成份】

本品主要成分為:恩替卡韋。

化學名稱:2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。

【性狀】本品為膠囊劑,內容物為白色或類白色小丸。

【適應癥】適用于病毒復制活躍,血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【用法用量】

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。

推薦劑量:成人和16歲及以上的青少年口服甘澤,每天一次,每次0.5mg。拉米夫定治療時的發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次,每次1mg(0.5mg兩片)。本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。

腎功能不全:

在腎功能不全的患者中,恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見藥代動力學,特殊人群)。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應調整用藥劑量。見表1。

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*接受血液透析的患者,請在血液透析后用藥。

肝功能不全:肝功能不全患者無需調整用藥劑量。

治療期:關于本品的最佳治療時間,以及與長期的治療結果的關系。如肝硬化、肝癌等,目前尚未明了。

【不良反應】

對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗:AI463014,AI463022,AI463026,AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗(AI463012,AI463023,AI463056)。在這7項研究中,共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中,恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。

在國外進行的研究中,本品最常見的不良事件有:頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有:頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中,分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。

國外臨床不良事件

表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發生的至少有可能與治療相關的臨床不良事件作為比較的指標。

表2:四項為期兩年的恩替卡韋臨床研究中,中到重度(2至4級)的臨床不良事件a

\

a 包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014,AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的Ⅱ期研究,該研究是在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋(0.1,0.5和1.0mg),或繼續每日一次服用100mg拉米夫定,持續52周。

國外實驗室檢測指標異常

表3 列出四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后,實驗室檢查異常的發生頻率。

表3:四項恩替卡韋臨床試驗中,2年治療期間危急實驗室檢查異常a

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a 治療期間,除白蛋白(<2.5 g/dl),肌酐增高≥0.5 mg/dl,ALT>10 χULN和>2倍基線水平以外所有指標較基線值變差達3級或4級。

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014,AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的Ⅱ期研究,該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血癥的患者中進行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋(0.1,0.5和1.0 mg),或繼續每日一次服用100 mg拉米夫定,持續52周。

d 包括血常規、常規生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規。

e 3級=3 +大量、≥500mg/dL;4級=4+ ,顯著、嚴重。

f 3級=3 +大量;4級=≥4+ ,顯著、嚴重、多量。

在這些研究中,使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高達10倍的正常值上限和基線值的2倍時,通常繼續用藥一段時間,ALT可恢復正常;在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間,需定期檢測肝功能。

停止治療后的肝炎加?。ㄒ奫警告])

肝炎急性加劇或ALT復燃的定義為:ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平(基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值)。所有停止治療(無論何種原因)的患者中,出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中,如果在第52周或之后達到方案所規定的治療應答后,可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋,則停藥后發生ALT復燃的概率可能更高。

 表4:在AI463022、AI463027和AI463026研究中,核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發生的肝炎惡化

\

a 參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周,而對于拉米夫定治療的患者為10周。

 AI463038雙盲研究中觀察到,HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg(N=51)或安慰劑(N=17)治療24周,兩組的安全性相似,并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似(見[警告]3:合并感染HIV)。

 在中國進行的臨床試驗中,最常見的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中,本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。

【禁忌】對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

 【警告】

 1. 停止治療后的肝炎加劇

 當慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后,包括恩替卡韋在內,有報道出現乙肝嚴重急性加劇。對那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況,應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監測并且至少隨訪數月。如必要,可重新恢復抗乙肝病毒的治療。

 2. 核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時,已經有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大,包括死亡病例的報道。

 3.合并感染HIV

 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經驗提示,如果恩替卡韋用于慢性乙肝合并HIV感染且未經抗HIV治療的患者,有可能出現對HIV核苷逆轉錄酶抑制劑的耐藥(見[藥理毒理]微生物學 抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。因此,不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前,應該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進行恩替卡韋治療HIV感染的研究,因此不推薦該用途。

【注意事項】

腎功能不全的患者

肌酐清除率<50ml/min,包括血透析或CAPD的患者,建議調整恩替卡韋的給藥劑量(見【用法用量】)。

肝移植受體患者

恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療,其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制,如:環孢菌素或他克莫司的治療,應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。(見【藥代動力學】)。

患者須知

患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋,并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重,所以應在醫生的指導下改變治療方法。

患者在開始恩替卡韋治療前,需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療,恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會(見【警告】3.合并感染HIV)。

使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此,需要采取適當的防護措施。

【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究,尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄,在腎功能損傷的患者中,可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降,因此應注意藥物劑量的選擇,并且監測腎功能。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險-利益作出充分的權衡后,方可使用本品。 目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播,因此,應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【藥物相互作用】體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時,恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時,恩替卡韋不誘導人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且,同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定,阿德福韋和替諾福韋的相互作用時,發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎臟清除,服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時,服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?;颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

【藥物過量】目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40mg或連續14天多次給藥20mg/天后,未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量,須監測患者的毒性指標,必要時進行標準支持療法。

單次給藥1mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】

(一)藥理作用

1.微生物學

2.作用機制

本品為鳥嘌呤核苷類似物,對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動;(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成;(3)HBV-DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至大于160 μM。

3.抗病毒活性

在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中,恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004 μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50 的中位值是0.026 μM(范圍0.01至0.059 μM)。

恩替卡韋與HIV核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合給藥,不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細胞培養中檢驗HBV聯合治療,發現在大范圍濃度內,阿巴卡韋,去羥肌苷,拉米夫定,司他夫定,替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中,當恩替卡韋濃度大于體內峰濃度4倍時,恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細胞培養中的抗HIV活性無拮抗作用。

4.抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的Ⅰ型人類免疫缺陷毒株(HIV-1)的抑制活性,在不同細胞及實驗條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10μM;當病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細胞培養中,恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M184 I位點置換,在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。

5.耐藥性

(1)細胞培養

位于逆轉錄酶區有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184,rtS202和/或rtM250位點改變的,在細胞培養還發現,對恩替卡韋的敏感性降低。合并其他(rtT184A,C,F,G,I,L,M或S;rtS202 C,G或I;和/或rtM250I,L或V)位點置換的臨床分離株與野毒株相比,對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有一定影響,在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現,耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的,耐藥的HBV毒株復制能力減弱。

(2)臨床研究

臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5 mg(核苷初治)或1 mg(拉米夫定失效)治療,并且在治療24周或之后,對于在治療中做了HBV-DNA PCR檢測的患者均進行了耐藥監測。

核苷類藥物初治患者:核苷類藥物初治患者研究中,恩替卡韋長達144周治療發現有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者比例<1%(見表5)。發現這些位點的置換僅在出現拉米夫定耐藥位點(rtM204V和rtL180M)的基礎上發生恩替卡韋耐藥。

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a 3年的結果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療,同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯合治療(隨后接受恩替卡韋長期治療)。

b 包括整個研究58周(1年)在第24周時或之后,整個研究58周至102周(2年)間,或整個研究102周至156周間,在治療中進行了HBV-DNA PCR檢測的患者。

c 患者同時有拉米夫定耐藥位點置換。

d PCR檢測HBV-DNA自最低點上升≥1 log10,由連續檢測確認或在時間窗結束時得到的檢測值。

拉米夫定治療失效的患者:在拉米夫定治療失效后,用恩替卡韋治療并進行耐藥監測的患者中,其基線病毒分離株中發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例,占5%,顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。整個研究144周,10例患者中有3例發生了病毒學反彈(較最低點上升≥1 log10)。整個144周拉米夫定治療失效的患者研究中,發生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。

腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時,雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發生率增加;當劑量至人體劑量的40倍時,雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生,繼而出現肺部腫瘤,但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發現肺細胞增生,這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時,雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時,雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢,子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)發生率增加。在大鼠的試驗中,當劑量至人體劑量的24倍時,雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加,混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時,分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時,在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。

【藥代動力學】

吸收: 健康受試者口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小時達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6—10天后可達穩態,累積量約為兩倍。

食物對口服吸收的影響 :進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時變為1.0—1.5小時),Cmax降低44—46%,藥時曲線下面積(AUC)降低18—20%。因此,本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。

分布: 藥代動力學資料表明,其表觀分布容積超過全身液體量,這說明本品廣泛分布于各組織。 體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。

代謝和清除 :

在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?;x物,但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

在達到血漿峰濃度后,血藥濃度以雙指數方式下降,達到終末清除半衰期約需128—149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍,這表明其有效累積半衰期約為24小時。

本品主要以原形通過腎臟清除,清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min,且不依賴于給藥劑量,這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。

特殊人群

性別:本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。

種族:本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。

老年人:一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究(口服本品1mg)顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%,這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。

腎功能不全: 在不同程度腎功能不全的患者(無慢性乙型肝炎病毒感染),包括使用血液透析或CAPD治療的患者中,單次給藥1mg 本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品,血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%,CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應在血液透析后給藥。

肝功能不全: 在中度和重度肝功能不全(Child—Pugh分級B或C)的患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中,研究了單次給藥1 mg后恩替卡韋的藥代動力學,肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此,無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植后: 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中,在使用穩定劑量的環孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治療HBV 感染肝移植患者中,由于腎功能的改變,本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。對于曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑,如:環孢酶素A或他克莫司,治療的肝移植受體患者,接受恩替卡韋治療前和治療中,應該嚴密監測腎功能(見【用法用量】項下腎功能不全患者的劑量調整)。

兒童用藥 :尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。

【貯藏】密封,25℃以下干燥處保存。

【包裝】藥品包裝用鋁箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片。7粒/板,1板/盒。

【有效期】24個月

【生產企業】南京正大天晴制藥有限公司

恩替卡韋膠囊的功效與作用

恩替卡韋膠囊恩替卡韋膠囊具有甘澤適用于病毒復制活躍,血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。寶芝林大藥房恩替卡韋膠囊頁面提供南京正大天晴制藥有限公司生產的恩替卡韋膠囊,恩替卡韋膠囊說明書涵恩替卡韋膠囊價格、恩替卡韋膠囊的功效與作用、恩替卡韋膠囊的用法用量、恩替卡韋膠囊的副作用與不良反應、恩替卡韋膠囊的注意事項與禁忌等信息。

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