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注射用阿扎胞苷的簡介

注射用阿扎胞苷

通用名:注射用阿扎胞苷

生產廠家: 正大天晴藥業集團股份有限公司

批準文號:國藥準字H20193278

藥品規格:100mg

藥品價格:¥996元

注射用阿扎胞苷
藥師來電

注射用阿扎胞苷的說明書

【商品名】

【通用名稱】注射用阿扎胞苷

【英文名稱】Azacitidine for Injection

【漢語拼音】Zhu She Yong A Zha Bao Gan

【成份】

阿扎胞苷。

化學名稱:4-氨基-1-β-D-呋核亞硝脲-s-三嗪-2(1H)-酮

化學結構式:

\

分子式:C8H12N4O5

分子量:244

本品中所用輔料為甘露醇。

【性狀】

本品為白色疏松塊狀物或粉末。

【適應癥】

本品適用于以下成年患者:

·國際預后評分系統(IPSS)中的中危-2及高危骨髓增生異常綜合征(MDS),

·慢性粒-單核細胞白血?。–MML),

·按照世界衛生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30%伴多系發育早常。

【用法用量】

1.首個治療周期

對于所有患者,不考慮基線血液學實驗室檢查值如何,首個治療周期的推薦起始劑量為75mg/m2,每天經皮下給藥,共7天。給予患者預防用藥,以預防惡心和嘔吐。

首次給藥前應當收集患者全血細胞計數、肝臟生化指標和血清肌酐值。

2.后續治療周期

每4周為一治療周期。建議患者至少接受6個周期的治療。但對于完全或部分緩解的患者可能需要增加治療周期。只要患者持續受益,即可持續治療。

應當監測患者的血液學緩解情況和腎臟毒性(見【注意事項】),可能有必要按照下文所述延遲給藥或減小劑量。

3.基于血液學實驗室檢查值進行劑量調整

·對于基線(治療開始)WBC≥3.0*109/L、ANC≥1.5*109/L,且血小板≥75.0X109/L的患者,基于任何治療周期的最低值計數,劑量調整如下:

\

· 對于基線計數為WBC<3.0*109/L、ANC<1.5*109/L或血小板<75.0*109/L的患者,劑量調整應當基于最低值計數和最低值時骨髓活組織檢查細胞構成。如下文所述,除非下一個周期時細胞分化有明顯改善(成熟粒細胞的百分比值高,ANC高于療程起始時),則應當繼續使用當前治療的劑量。

\

如果發生了二表中定義的最低值,如果隨后WBC和血小板計數均比最低值增高>25%且正在升高,則下一個療程應當在前一療程開始后28天進行。如果前一個周期中,直至第28天時均沒有觀察到較最低值增加>25%,應當每7天可評估計數。如果直至第42天時沒有觀察到25%增加,則患者隨后應當接受計劃劑量的50%進行治療。

4.基于血清電解質和腎臟毒性進劑量調整

如果發生無法解釋的血清碳酸氫鹽水平水平降低至<20mEq/L,下一個療程中劑量應當減少50%,類似地,如果發生無法解釋的血尿素氮(BUN) 或血肌百升高,下一個周期應當延遲給藥直至以上實驗室值恢復至正?;蚧€,并且下個療程的劑量應減少50%(見【注意事項】)。

5.老年患者用藥

已知阿扎胞苷及其代謝物基本上通過腎臟排泄,腎功能受損的患者對本品可能產生的毒性反應風險會更大一些。由于老年患者更容易出現腎功能下降,因此劑量選擇時應謹鎮,對腎功能進行監測可能有用(見【注意事項】 和【老年用藥】)。

6.藥物配制

本品是一種細胞質毒藥物,正如其它有潛在毒性的化合物一樣,處理和制備時應當謹慎。

本品復溶后藥液如果接觸皮膚。立即用肥皂和水充分清洗。如果接觸了黏膜。應用清水充分清洗。

本品包裝在單次使用小瓶中,不含任何防腐劑。每個小瓶中未使用的部分應當棄置。不要保存何未用部分供以后使用。

7.皮下注射給藥指南

本品每瓶應當使用4mL無菌注射用水復溶。稀釋液應當緩慢注的至小瓶中,劇烈振搖或轉動小瓶,直至獲得均質懸濁液?;鞈乙簯鞚?,制備的混懸液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混懸液不得過濾,這樣操作可能濾除活性成份。

用于即刻皮下給藥的制劑:大于4ml的劑量應當均分至兩支注射器中。產品可在室溫下最長保存1小時,但是必須在復溶后1小時內給藥。

用于延遲皮下給藥的制劑:復溶藥液必須保存在小瓶中或抽取至一支注射器中,

大于4mL的劑量應當均等分至兩支注射器中。復溶后必須立即冷藏,當使用未經冷藏的注射用水復溶本品時,復溶藥液在冷藏條件(2℃ -8℃)下可保存最長達8小時,當使用冷藏(2℃ -8℃)注射用水復溶本品時,復溶藥液在冷藏條件(2℃- 8℃) 下可保存最長達22小時。

從冷藏條件下取出后,在給藥前30分鐘內允許混懸液流平衡至室溫。

皮下給藥

為了提供均質混懸液,給藥注射器內藥液必需在給藥前充分混懸。再混懸時,在手掌之間用力滾動注射器。直到形成均質,混濁的混懸液。

本品混懸液皮下給藥。大于4mL的藥液應當均等分至兩支注射器中,注射至兩個不同部位。每次注射時輪換讓射部位(大腿,腹部或上臂)。新的注射部位應當距離舊注射部位至少2.5cm,不得注射至觸部,挫傷、發紅或堅硬部位。

混懸液穩定性:供皮下給藥的非冷藏注射用水復溶的藥液可保存在25ºC下最長達1小時或保存在2ºC-8ºC之間最長達8小時;當采用冷藏(2ºC-8ºC)注射用水復溶時,可保存在2ºC-8ºC之間22小時。

【藥理毒理】

作用機制

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷類似物,通過引起DNA去甲基化和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用而產生抗腫瘤作用。阿扎胞苷在體外對DNA甲基化有最大抑制作用時的濃度對DNA的合成未見明顯的抑制作用。DNA的去甲基化可修復基因的正常功能,該功能對于細胞的分化和增殖起關鍵作用。阿扎胞苷的細胞毒作用可引起處于快速分裂狀態的細胞死亡,包括對正常生長調控機制不產生應答的癌細胞。非增殖期的細胞對阿扎胞苷相對不敏感。

毒理研究

遺傳毒性:阿扎胞苷對細菌(鼠傷寒沙門菌TA100、trpE8菌株、大腸桿菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames試驗)和哺乳動物細胞(小鼠淋巴瘤細胞和人淋巴母細胞體外定向基因突變試驗)有致突變作用。體外微核試驗中,阿扎胞苷可誘導小鼠淋巴瘤細胞L5178Y和敘利亞倉鼠胚胎細胞中的微核,顯示其有致染色體斷裂的作用。

生殖毒性:雄性小鼠連續3天給藥阿扎胞苷9.9mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的9%)后,與未給藥的雌性小鼠交配,導致生育力降低,并引起胎仔在出生前后的發育過程中死亡。雄性大鼠連續11或16周給藥阿扎胞苷15-30mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的20-40%),每周給藥3次,導致睪丸和附睪重量減輕和精子數降低,并引起交配的雌性大鼠的妊娠率降低和胚胎丟失增加。另一項相關研究中,雄性大鼠連續16周給藥阿扎胞苷24mg/m2,引起與其交配后妊娠的雌性大鼠的異常胚胎增加(在妊娠第2天檢查)。

早期胚胎毒性研究中,小鼠于妊娠第10天單次腹腔注射阿扎胞苷6mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的8%),子宮內胚胎死亡率(含增加的吸收胎)為44%。小鼠于妊娠第15天或之前給藥阿扎胞苷3-12mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的4%-16%),引起大腦發育異常。

大鼠于妊娠第4-8天(植入后)腹腔注射阿扎胞苷6mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的8%),阿扎胞苷顯示有明顯的胚胎毒性,在植入前期(妊娠第1-3天)給藥阿扎胞苷,對胚胎未見不良影響。大鼠分別于妊娠第9、10、11或12天單次腹腔注射阿扎胞苷3-12mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的8%),顯示有致畸作用,導致多種胚胎異常,如中樞神經系統(CNS)異常(露腦/腦疝),肢體異常(短肢、畸形足、并趾癥、少趾畸形),以及其它異常(小頜,腹裂,水腫和肋骨異常),于妊娠第9和10天給藥時,阿扎胞苷引起胚胎死亡,妊娠第9天給藥最高劑量時,阿扎胞苷組的每窩平均存活動物減少至對照組的9%。

致癌性:小鼠52周的致癌試驗中,雌性小鼠腹腔注射阿扎胞苷2.2mg/kg(6.6mg/m2),約為人每日推薦劑量的8%(以mg/m2計),每周給藥3次,可誘發造血系統腫瘤。小鼠50周的致癌試驗中,小鼠腹腔注射阿扎胞苷2mg/kg(6mg/m2),約為人每日推薦劑量的8%(以mg/m2計),每周給藥1次,可見淋巴網狀系統、肺、乳腺和皮膚的腫瘤發生率增加。致瘤性試驗中,大鼠給藥阿扎胞苷15或60mg/m2(以mg/m2計,約為人每日推薦劑量的20-80%),每周給藥2次,與對照組相比,睪丸腫瘤發生率增加。

【藥代動力學】

藥代動力學

在6名MDS患者中研究了75mg/m2單次皮下給藥和75mg/m2單次靜脈給藥后阿扎胞苷的藥代動力學特征。皮下給藥后阿扎胞苷快速吸收;峰血漿濃度750±403ng/ml出現在給藥后0.5小時?;谇€下面積,阿扎胞苷皮下給藥相對于阿扎胞苷靜脈給藥的生物利用度約為89%。靜脈給藥后,平均分布容積是76±26L,平均表觀皮下給藥清除率是167±49L/小時,皮下給藥后平均半衰期是41±8分鐘。25-100mg/m2劑量范圍內,21名癌癥患者中阿扎胞苷皮下給藥的AUC和Cmax大致與劑量成比例。以推薦劑量方案多次給藥并未導致藥物蓄積。

已發表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代謝產物的主要消除途徑。經靜脈途徑給予5名癌癥患者放射性阿扎胞苷后,放射性劑量的累積尿液排泄率為85%。3天內,糞便排泄占給予放射性的<1%。14C-阿扎胞苷皮下給藥后尿液中放射性的平均排泄率是50%。靜脈給藥和皮下給藥后總放射性(阿扎胞苷及其代謝產物)的平均消除半衰期相似,約為4小時。

特殊人群

癌癥患者中,比較了每天以75mg/m2/d的劑量皮下給藥(第1-5天)后,6名正常腎功能患者(CLcr>80mL/min)與6名重度腎損害患者(CLcr<30mL/min)間阿扎胞苷的藥代動力學特征。重度腎損害使單次皮下給藥后阿扎胞苷暴露量增加約70%,多次皮下給藥后的暴露量增加41%。該暴露量增加未伴有不良事件增加。暴露量與接受100mg/m2的正常腎功能患者中的暴露量相似。因而,不建議進行第1周期的劑量調整。

尚未研究肝損害、性別和年齡對阿扎胞苷藥代動力學特征的影響。

種族差異

在12名中國患者考察了給予阿扎胞苷推薦劑量75mg/m2后的藥代特征,并將其與北美患者觀察到的藥代參數進行比較。

根據中國患者和北美患者的數據,中國MDS患者的阿扎胞苷藥代特征和藥代參數(除了Cmax)處于北美MDS患者或其他血液學惡性腫瘤的藥代特征和藥代參數范圍之內。

藥物間相互作用

未進行阿扎胞苷正式臨床藥物相互作用研究。

一項人肝臟組織與阿扎胞苷孵育的體外研究表明阿扎胞苷可以通過肝臟代謝。尚未研究阿扎胞苷代謝是否受到已知微粒體酶抑制劑或誘導劑的影響。

一項培養人肝細胞的體外研究表明最高達100µM濃度(靜脈給藥Cmax=10.6µM)的阿扎胞苷未導致CYP2B6和CYP2C8的任何抑制。阿扎胞苷抑制其它細胞色素P450(CYP)酶的可能尚不清楚。

人培養肝細胞的體外研究表明濃度為1.0µM至100µM的阿扎胞苷不誘導CYP1A2、2C19或3A4/5。

【不良反應】

在說明書的其它章節中描述了以下不良反應:

o貧血,中性粒細胞減少和血小板減少(見【注意事項】)

o肝性昏迷(見【注意事項】)

o血肌酐升高,腎衰竭和腎小管酸中毒(見【注意事項】)

o腫瘤溶解綜合征(見【注意事項】)

最常發生的不良反應:惡心,貧血,血小板減少,嘔吐,發熱,白細胞減少,腹瀉,注射部位紅斑,便秘,中性粒細胞減少,瘀斑。

最頻繁(>2%)導致臨床干預的不良反應:

停藥:白細胞減少,血小板減少,中性粒細胞減少。

暫停給藥:白細胞減少,中性粒細胞減少,血小板減少,發熱,肺炎,中性粒細胞減少性發熱。

劑量降低:白細胞減少,中性粒細胞減少,血小板減少。

1.臨床試驗中的不良反應

由于開展臨床試驗的條件差異很大,某藥物在一個試驗中所觀察到的不良反應發生率不能與其他藥物的臨床試驗中所見的不良反應發生率直接比較,同時也許無法反映實際治療中的不良反應發生率。

所有數據來自于3項臨床試驗中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB9221是一項支持治療對照試驗,研究CALGB8921是一項單臂試驗,研究AZAPHGL2003CL001是一項隨機對照的國際多中心試驗(見【臨床試驗】)。

研究CALGB9221和CALGB8921中,共220名患者接受阿扎胞苷治療,包括116名患者接受6個周期(約6個月)或更多周期的治療以及60名患者接受大于12個周期(約一年)的治療。數據主要來自于支持治療對照試驗和非對照試驗(分別為n=150和n=70)。試驗人群(n=220)為23-92歲(平均66.4歲),其中68%為男性,94%為白種人,并且患MDS或AML。

研究AZAPHGL2003CL001中,共175名有較高MDS風險(主要是RAEB和RAEB-T亞型)的患者接受阿扎胞苷治療。這些患者中,119名接受阿扎胞苷治療6個或更多周期,63名接受阿扎胞苷治療至少12個周期。該人群的平均年齡為68.1歲(范圍從42-83歲),其中74%為男性,99%為白種人。大多數患者接受75mg/m2日劑量。

表1列出了研究CALGB9221和CALGB8921中接受阿扎胞苷皮下給藥治療的至少5%患者發生的不良反應,應當注意到阿扎胞苷治療組與觀察組相比治療持續時間較長,這一點很重要:患者接受阿扎胞苷平均11.4個月,而觀察組中平均時間為6.1個月。

表1:最常觀察到的不良反應(所有皮下給藥VIDAZA治療的患者中≥5.0%;研究CALGB9221和CALGB8921)

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表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治療的至少5%患者發生的不良反應。與研究CALGB9221和CALGB8921相似,阿扎胞苷治療持續時間(平均12.2個月)與支持治療(平均7.5個月)相比較長。

表2:最常觀察到的不良反應(接受阿扎胞苷治療的患者中≥5.0%和NCICTC3/4級不良反應百分率;研究AZAPHGL2003CL001)

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采用阿扎胞苷皮下給藥的研究CALGB9221、CALGB8921和AZAPHGL2003CL001中,隨著阿扎胞苷劑量增加,中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和注射部位紅斑/反應等不良反應的發生率有增加趨勢。皮下給藥治療的前1-2個周期與后續周期相比,不良反應有更加顯著的傾向,包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐、注射部位紅斑/疼痛/挫傷/反應、便秘、瘀點、頭暈、焦慮、低鉀血癥和失眠。在治療周期中沒有觀察到任何不良反應頻率增加。

總體而言,靜脈與皮下給藥研究之間不良反應描述相似。與靜脈給藥途徑特別相關的不良反應包括輸注部位反應(例如紅斑或疼痛)和導管部位反應(例如感染、紅斑或出血)。

阿扎胞苷給藥的臨床試驗中,報告了發生率<5%的以下嚴重不良反應(表1或2中未列出):

血液和淋巴系統疾?。毫<毎狈?,骨髓衰竭,全血細胞減少,脾腫大。

心臟疾?。盒姆款潉?,心力衰竭,充血性心力衰竭,心肺驟停,充血性心肌病。

眼部疾?。貉鄢鲅?/p>

胃腸道疾?。喉已?,胃腸道出血,黑便,直腸周圍膿腫。

全身性疾病和給藥部位疾?。簩Ч懿课怀鲅?,全身健康狀態惡化,全身炎癥反應綜合征。

肝膽系統疾?。耗懩已?。

免疫系統疾病:過敏性休克,超敏反應。

感染和傳染:肢體膿腫,細菌感染,蜂窩織炎,芽生菌病,注射部位感染,克雷伯菌敗血癥,中性白細胞減少性敗血癥,鏈球菌咽炎,克雷伯菌肺炎,敗血癥,感染性休克,葡萄球菌菌血癥,葡萄球菌感染。

代謝及營養類疾?。好撍?。

肌肉骨骼和結締組織疾?。汗峭醇又?,肌無力,頸痛。

良性、惡性及性質不明的腫瘤:皮膚白血病。

神經系統疾?。耗X出血,驚厥,顱內出血。

腎臟和泌尿系統疾?。貉?,腎衰竭。

呼吸、胸腔和縱隔系統疾?。嚎┭?,肺浸潤,肺炎,呼吸窘迫。

皮膚和皮下組織疾?。簤木倚阅撈げ?,瘙癢性皮疹,皮膚硬結。

各種手術及醫療操作:膽囊切除術。

血管疾?。褐绷⑿缘脱獕?。

中國臨床試驗(MDS-002)

MDS-002是一項在中國高風險骨髓增生異常綜合征成年受試者中評估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和藥代動力學的2期、開放標簽、單臂試驗。

所有受試者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)劑量75mg/m2/day,連續7天,每28天為一個周期。共有72名患者使用阿扎胞苷,包括56名(77.8%)受試者完成至少4個治療周期,50名(69.4%)受試者完成至少5個治療周期,46名(63.9%)受試者完成6個治療周期,39名(54.2%)受試者完成>6個治療周期。平均治療周期數為8,每個治療周期平均給藥天數中位值為7天。平均每日處方劑量的中位值為75mg/m2。

所有72名受試者均報告了至少1例治療中不良事件(TEAE)。按首選術語,最常見的治療中不良事件(≥20%的患者)包括血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、上呼吸道感染、便秘、發熱、肺炎、惡心、牙齦炎、腹瀉和嘔吐。

表3:在至少20%患者中報告的治療中不良事件(安全性人群)

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70/72名(97.2%)患者報告了至少一例3級或4級TEAE。按首選術語,最見的治療中3級或4級不良事件(≥10%的患者)包括血小板減少、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、肺炎和上呼吸道感染。

表4:在至少10%的MDS-002患者中3級或更高級別治療中不良事件(安全性人群)

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52.8%(38/72)受試者發生至少1例治療中嚴重不良事件。按首選術語,最常見的治療中出現的嚴重不良事件(至少2例患者發生)如下:肺炎(15.3%)、發熱性中性粒細胞減少(6.9%)、粒細胞缺乏、血小板減少和上呼吸道感染(5.6%),口腔出血和發熱(4.2%)、骨髓衰竭,心力衰竭,蜂窩組織炎和肺部感染(2.8%)。

總之,中國受試者中阿扎胞苷的總體安全性特征與已知的阿扎胞苷安全性特征一致。

2.上市后經驗

本品全球上市后報告了以下藥物不良反應。由于這些報告來自于一個未知人群規模的自發報告,所以較難可靠地評估其發生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。

- 間質性肺病

- 腫瘤溶解綜合征

- 注射部位壞死

- Sweet 綜合征(急性發熱性嗜中性皮膚病

- 壞死性筋膜炎(包括死亡病例)

- 壞疽性膿皮病

【注意事項】

1.貧血,中性粒細胞減少和血小板減少

阿扎胞苷導致貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。多次監測全血細胞計數,以評估緩解和/或毒性,至少在每個給藥周期前進行監測。首個周期以推薦劑量給藥后,基于血細胞最低值計數和血液應答調整后續周期的劑量(見【用法用量】)。

2.既往患有重度肝損害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有重度肝損害的患者中阿扎胞苷具有潛在肝毒性,因而肝疾病患者用藥需謹慎。由于疾病的轉移性導致患者具有廣泛腫瘤負擔,據報告此類患者在阿扎胞苷治療期間曾發生進行性肝昏迷和死亡,特別是在基線白蛋白<30g/L的此類患者中。阿扎胞苷禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見【禁忌】)。

尚未在肝損害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性,因為臨床試驗中排除了這些患者。

3.腎毒性

在接受阿扎胞苷靜脈給藥與用于非MDS的其它化療藥物聯合治療的患者中曾報告了不同程度的毒性反應,從血肌酐升高至腎衰竭和死亡。另外,阿扎胞苷和依托泊苷治療的5名CML患者中發生了腎小管酸中毒,定義為血清碳酸氫鹽降低至<20mEq/L伴堿性尿和低血鉀(血清鉀<3mEq/L)。如果發生無法解釋的血清碳酸氫鹽降低<20mEq/L或BUN或血肌酐升高,則應當減小劑量或暫停給藥(見【用法用量】)。

腎損害患者發生腎毒性的風險可能增加。此外,阿扎胞苷及其代謝產物主要經腎臟排泄。因而,應當密切監測腎毒性(見【用法用量】)。臨床試驗中排除了腎損害的MDS患者。

4.妊娠期用藥

妊娠婦女使用本品時,可能會給胎兒帶來傷害。阿扎胞苷在動物中導致先天畸形。應建議育齡女性在接受阿扎胞苷治療期間避免妊娠。目前尚未開展對妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好對照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用藥期間妊娠,應告知患者本品對胎兒的潛在危害(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

5.男性用藥

應建議男性患者在接受阿扎胞苷治療期間不宜生育)。動物研究中,雄性小鼠和大鼠受孕前經阿扎胞苷處理會導致交配的雌性動物胚胎流產率增加(見【藥理毒理】)。

6.腫瘤溶解綜合征

具有腫瘤溶解綜合征風險的患者是指治療前高腫瘤負荷的患者。對這些患者應進行嚴密監測并采取適當的預防措施。

7.對駕駛或操作機器能力的影響

未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。

【禁忌】

禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見【注意事項】)。

禁用于已知對阿扎胞苷或甘露醇過敏的患者。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1.妊娠

妊娠婦女阿扎胞苷給藥時,可能會給胎兒帶來傷害。阿扎胞苷在動物中具有致畸性。本品對妊娠期婦女沒有進行充分和嚴格對照的研究。應建議育齡女性在接受本品治療期間避免妊娠。如果患者在妊娠期使用本品或者在給藥期間妊娠,應告知患者本品對胎兒的潛在危害。

接受阿扎胞苷治療的男性患者的女性伴侶不應妊娠(見【藥理毒理】)。

小鼠早期胚胎毒性研究顯示,妊娠第10天6mg/m2(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8%)阿扎胞苷單次腹膜內注射后,子宮內胚胎死亡(吸收增加)發生率為44%。妊娠第15天時或之前給予3-12mg/m2劑量(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的4%-16%)阿扎胞苷的小鼠中,曾檢出大腦發育異常。

大鼠中,妊娠第4-8天(植入后)以6mg/m2劑量(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8%)IP給藥時,阿扎胞苷具有明顯胚胎毒性,而植入前期(妊娠第1-3天)處理對胚胎沒有不良影響。大鼠妊娠第9、10、11或12天3-12mg/m2劑量(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8%)單次腹膜內給藥后,阿扎胞苷導致多種胚胎異常。本研究中,當在妊娠第9和10天以3-12mg/m2劑量給藥時,阿扎胞苷導致胚胎死亡:妊娠第9天使用最高劑量時,每窩的平均存活動物減少至對照的9%。胚胎異常包括:中樞神經系統(CNS)異常(露腦/腦疝),肢體異常(短肢,畸形足,并趾癥,少趾畸形),以及其它異常(小頜,腹裂,水腫和肋骨異常)。

2.哺乳期婦女

尚不確定阿扎胞苷或其代謝產物是否通過人的乳汁分泌??紤]到許多藥物會通過人的乳汁分泌,和阿扎胞苷動物研究中顯示的致瘤性可能,以及阿扎胞苷用藥對于哺乳期嬰兒潛在的嚴重不良反應,應權衡藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。

【兒童用藥】

尚未明確本品在兒童患者中的安全性和有效性。

【老年用藥】

研究AZAPHGL2003CL001中隨機化接受阿扎胞苷的179名患者中,65歲及以上的為68%,75歲及以上的為21%。65歲及以上患者的生存期數據與總體生存期結果一致。<65歲患者與65歲及以上患者之間大多數不良反應的發生率相似。

老年患者更有可能發生腎功能減退。應監測這些患者的腎功能(見【用法用量理】和【注意事項】)。

【藥物相互作用】

尚未進行阿扎胞苷與其它藥物之間藥物-藥物相互作用的正式臨床試驗。

【藥物過量】

臨床試驗過程中報告了1例阿扎胞苷過量。一名患者在接受約290mg/m2劑量單次靜脈給藥后發生腹瀉、惡心和嘔吐,該劑量接近推薦起始劑量的4倍。以上不良事件恢復后未留后遺癥,第二天重新開始正確劑量治療。如果發生用藥過量,應適當監測血細胞計數,必要時,給予支持治療。本品過量用藥后沒有已知專門的解毒劑。

【貯藏】25℃以下保存。

【包裝】玻璃瓶包裝,1瓶/盒。

【有效期】24個月

【生產企業】正大天晴藥業集團股份有限公司

注射用阿扎胞苷的功效與作用

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