證照信息展示
合理用藥,關注健康
  1. 熱門藥品:
  2. 復方萬年青膠囊
  3. 萬全
  4. 米維
  5. 金戈
  6. 適今可
  7. 人血白蛋白
  8. 捷諾達
  9. 非布司他片

甲磺酸奧希替尼片的簡介

甲磺酸奧希替尼片

通用名:甲磺酸奧希替尼片

生產廠家: AstraZeneca AB

批準文號:注冊證號H20170167

藥品規格:80mg*30片

藥品價格:¥0元

藥師來電

甲磺酸奧希替尼片的說明書

【商品名】泰瑞沙/TAGRISSO

【產品名稱】甲磺酸奧希替尼片

【英文名】Osimertinib Mesylate Tablets

【漢語拼音】JiaHuangSuan'Ao'XiTiNiPian

【主要成份】甲磺酸奧希替尼

【性狀】本品為淺褐色的薄膜衣片,除去包衣后顯白色至淺棕色。

甲磺酸奧希替尼片 40mg :一面印有“AZ”和“40”字樣,另一面空白。

甲磺酸奧希替尼片80mg: 一面印有“AZ”和“80”字樣,另一面空白。

【適應癥】本品適用于既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現疾病進展,并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

【用法用量】本品應由在抗腫瘤治療方面富有經驗的醫生處方使用。

在使用本品治療局部晚期或轉移性NSCLC前,首先需要明確EGFR T790M突變的狀態。應采用經過充分驗證的檢測方法確定存在EGFR T790M突變方可使用本品治療(詳見[注意事項])。

劑量

本品的推薦劑量為每日80mg,直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。

如果漏服本品1次,則應補服本品,除非下次服藥時間在12小時以內。

本品應在每日相同的時間服用,進餐或空腹時服用均可。

劑量調整

根據患者個體的安全性和耐受性,可暫停用藥或減量。如果需要減量,則劑量應減至40mg,每日1次。

出現不良事件(AE)和毒性后的減量原則請見表1。

表1. 出現不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調整原則

特殊人群

無需因為患者的年齡、體重、性別、種族和吸煙狀態對劑量進行調整(見[藥代動力學])。

肝功能損害

輕度肝功能損害(總膽紅素<正常值上限(ULN)且谷草轉氨酶(AST)達1至1.5xULN;或總膽紅素達1至1.5xULN,AST不限)患者無需進行劑量調整,但此類患者仍應慎用本品。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前,不建議中重度肝功能損害患者使用本品。 (見[藥代動力學])。

腎功能損害

輕中度腎功能損害患者使用本品時無需進行劑量調整。重度腎功能損害患者使用本品的數據有限。終末期腎病(經Cockcroft 和 Gault方程計算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確?;加兄囟然蚪K末期腎功能損害的患者應慎用本品 (見[藥代動力學])。

給藥方法

本品為口服使用。本品應整片和水送服,不應壓碎、掰斷或咀嚼。

如果患者無法吞咽藥物,則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應將藥片投入水中,無需壓碎,直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應再加入半杯水,以保證杯內無殘留,隨后迅速飲用。不應添加其它液體。

需要經胃管喂飼時,可采用和上述相同的方式進行處理,只是最初溶解藥物時用水15mL,后續殘余物沖洗時用水15mL。這30mL液體均應按鼻胃管生產商的說明進行喂飼,同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應在將藥片加入水中后30分鐘內服用。

【藥理毒理】

藥理作用

奧希替尼是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑,與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結合的濃度較野生型低約9倍。在細胞培養和動物腫瘤移植瘤模型中,奧希替尼對攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用,對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱??诜W希替尼后,在血漿中發現兩種具有藥理學活性的代謝產物(AZ7550和AZ5104,約占原形化合物的10%),其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似,而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強。體外試驗顯示,在臨床濃度下,奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

毒理研究

遺傳毒性: 奧希替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠在體微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性: 動物研究顯示,奧希替尼可能會損害雄性動物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個月或更長時間,睪丸出現退行性變化,大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后,暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時,未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增加,提示雄鼠生育力下降。

根據動物研究結果,奧希替尼可能損害雌性動物生育力。重復給藥毒性試驗結果顯示,大鼠給予奧希替尼達1個月或更長時間,當暴露量為人推薦劑量80mg 下AUC的0.3倍時,觀察到大鼠處于不動情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細胞變薄等組織學變化。給藥1個月后卵巢變化的觀測結果具有可逆性。雌性生育力研究顯示,雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天 (約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍),奧希替尼對雌鼠性周期及妊娠動物數未見影響,但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個月再交配具有可逆性。

大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中,妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發生結束后(妊娠第2~20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍),可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6~16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(AUC值是人推薦劑量80mg時的0.1倍),與對照組相比,給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。

圍產期毒性試驗中,妊娠大鼠于器官發生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天,可見總窩仔流產和出生后死亡增加;20mg/kg/天劑量下可見出生時幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加,幼仔平均體重在哺乳期第4~6天開始增加。

致癌性: 目前尚未開展奧希替尼致癌性研究。

【藥代動力學】

本品的藥代動力學參數在健康受試者和NSCLC患者中進行了鑒定。依據群體藥代動力學分析,本品的血漿表觀清除率為14.2L/h,表觀分布容積為986L,終末半衰期約為48小時。在20至240mg的劑量范圍內,本品的AUC和Cmax與劑量

成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達到穩態,暴露蓄積量約為3倍。穩態時,循環血漿濃度在24小時的給藥間期內通常會保持在1.6倍的范圍之內。

吸收

口服奧希替尼后, 奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小時達到,部分患者在給藥后的首個24小時內會出現數個峰值。未對奧希替尼的絕對生物利用度進行測定?;谝豁椧?0mg劑量在患者中進行的臨床藥代動力學研究,食物不會對本品的生物利用度產生臨床顯著性影響。(AUC增加了6%(90% CI -5, 19),而Cmax下降了7% (90% CI-19, 6))。健康志愿者服用奧美拉唑5天,胃內pH值升高后給予本品80mg片劑,本品暴露量并未受到明顯影響(AUC和Cmax分別增加了7%和2%),且暴露量比值的90% CI也在80-125%的限值之內。

分布

經群體藥代動力學模型估計,奧希替尼的平均穩態分布容積(Vss/F)為986L,提示藥物在組織內有廣泛分布。由于不穩定性,無法對血漿蛋白結合進行檢測,但是根據本品的理化性質,血漿蛋白的結合率可能會較高。研究證實,本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細胞共價結合。

生物轉化

體外研究提示,奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導的代謝可能為次要途徑。此外,還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑,隨后,在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學活性的代謝產物(AZ7550和AZ5104); AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學性質,而AZ5104對突變型和野生型EGFR均有更強的效力。服用本品后,上述兩種代謝產物在血漿中緩慢出現,其中位tmax(最小值-最大值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時。在人血漿中,奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8%,上述兩種代謝產物分占0.08%和0.07%,而大多數放射性活度均與血漿蛋白呈共價結合。根據AUC,AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩態條件下奧希替尼的暴露量的10%。

奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成分,其中有5種成分所占總劑量的比例超過1%,在這些成分中,本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9%、6.6%和2.7%,而一種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產物(M25)則分別約占1.5%和1.9%。

體外研究顯示,奧希替尼是一種CYP 3A4/5的競爭性抑制劑,但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑制劑。根據體外研究,在具有臨床意義的濃度下,在肝臟本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對腸道內的UGT1A1產生抑制作用,但是否具有臨床相關性影響尚屬未知。

消除

本品以20mg的劑量單次口服給藥后,截止第84天收集樣品結束時,從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8%(1.2%為原型藥物),從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2%(0.8%為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2%,其中經尿液和糞便消除的分別占0.8%和1.2%。

與轉運蛋白的相互作用

體外研究顯示,奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時體外研究也顯示,在有臨床意義的濃度條件下,本品不會對OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K產生抑制作用。然而,不能排除本品會與MATE1和OCT2底物產生相互作用。

奧希替尼對P-gp和BCRP的影響

體外研究顯示,奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物,但是在臨床劑量下,奧希替尼不太可能會與相關的活性物質產生有臨床意義的藥物相互作用。根據體外研究的數據,奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是,尚未對除CYP3A4之外的PXR調控的酶相互作用進行過研究 (見[藥物相互作用])。

特殊人群

在一項群體藥代動力學分析中(n=778),未發現預測的穩態暴露量(AUCss)與下列因素存在臨床顯著性的關系:患者的年齡(范圍:21至89歲)、性別、種族(含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人)和吸煙狀態(當前吸煙者24名,戒煙者232名)。群體PK分析提示,體重是一項很有意義的協變量,和中位體重(62 kg)下的AUCss相比,在90 kg至43 kg的范圍內,奧希替尼的AUCss會出現-20%至 30%的改變(95%至5%分位值)。如果將體重的極端值考慮在內,則從<43 kg至>90 kg,代謝產物AZ5104的比值范圍從11.8%至9.6%不等,而AZ7550比值范圍則從12.8%至9.9%不等。上述因體重差異而出現的暴露量的改變不具有臨床意義。

肝功能損害

奧希替尼主要經過肝臟消除,因此,肝功能損害患者服用本品后的暴露量可能會增加。未對肝功能損害受試者進行過藥代動力學研究。依據群體PK分析,肝功能指標(ALT、AST和膽紅素)和奧希替尼的暴露量之間無明顯關系。肝功能損害標志物血清白蛋白對奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者,或者如果為惡性腫瘤本身所致, >5.0xULN或總膽紅素>1.5xULN的患者?;谝豁?4名輕度肝功能損害患者和330名肝功能正?;颊叩乃幋鷦恿W分析,兩類患者本品的暴露量相似。肝功能損害患者服用本品的數據有限 (見[用法用量])。

腎功能損害

未對腎功能損害受試者進行過藥代動力學研究?;?30名輕度腎功能損害患者(CLcr 60至<90mL/min)、149名中度腎功能損害患者(CLcr 30至<60mL/min)、3名重度腎功能損害患者(CLcr 15至<30mL/min)和295名腎功能正常的患者(≥90mL/min)的一項群體藥代動力學分析,這些患者服用奧希替尼后的暴露量相似。重度腎功能損害可能會影響經肝臟消除的藥品的消除。臨床研究中未納入CLcr≤ 15mL/min的患者。

種族

AURA18(n=31)是一項在既往接受了已批準上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進展的局部晚期或轉移性NSCLC中國患者中開展的I期、開放性研究,該項研究考察了口服奧希替尼在兩個給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動力學特征。

奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥后觀察到奧希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率(單次給藥后14.2L/小時以及多次給藥后15.3L/小時)并且分布廣泛(1113L)。

奧希替尼單次給藥后,半衰期大約為40小時,給藥15天達到穩態。多次給藥后達到穩態(第2周期第1天)時,暴露量蓄積大約為3.3倍,穩態時具有平坦的藥代動力學特征。兩個活性代謝產物AZ5104和AZ7550穩態時顯示類似于奧希替尼的平坦藥代動力學特征,各自以大約穩態時奧希替尼暴露量的12%到15%循環。

同亞洲以及非亞洲患者比較,中國患者口服奧希替尼藥代動力學特征與其相似,奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

【不良反應】

安全性數據總結(不考慮因果關系)

在兩項全球單臂臨床試驗中(AURA擴展研究II期部分和AURA 2研究)獲得了411名既往接受過治療的T790M突變陽性的NSCLC患者使用本品的安全性數據,這些患者服用的劑量為每日80mg。411例患者中,333例暴露于本品治療至少6個月;97例患者暴露至少9個月;但是,無患者暴露達12個月。

本品治療組患者中最常見(>20%)不良事件為腹瀉(42%)、皮疹(41%)、皮膚干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。

導致劑量減少或中斷治療的最常見不良事件為心電圖QTc間期延長(2.2%)和中性粒細胞減少(1.9%)。2%或2%以上患者報告的嚴重不良事件為肺炎和肺栓塞。本品治療組4例患者(1%)出現致死性間質性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者報告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心腦血管意外/腦出血(2例患者)。本品治療組5.6%患者因不良事件而中止治療。導致中止治療的最常見不良事件為間質性肺病/非感染性肺炎和腦血管意外/腦梗死。

表2 兩項全球單臂研究中發生率>10%的所有NCICTCAE*級別的不良事件及發生率>2%的NCI CTCAE* 3-4級不良事件

安全性數據總結(明確為藥物不良反應的部分)

表3列舉了服用本品的患者中常見的藥物不良反應(ADR)發生率。

不良反應根據MedDRA的系統器官分類(SOC)進行列表。在每個系統器官分類內部按發生頻率對ADR進行了排列,其中頻率最高的ADR居首。在每個頻率類別內則按嚴重程度的降序對ADR進行排列。此外,依據CIOMS III的常規概念對每項ADR相應的發生頻率進行了歸類,這些發生頻率的類別為:極常見(≥1/10);常見(>1/100至<1/10);少見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥1/10,000至<1/1,000);極罕見(<1/10,000);不詳(根據現有數據無法估計)。本節僅納入了已經結束的研究獲得的數據,在這些研究中,患者的暴露量是已知的。

表3. AURAa研究期間報告的藥物不良反應

AURA 17 安全性數據總結

在亞太地區II期研究(表 4. AURA 17,參見[臨床試驗])中獲得了171名(其中148名為中國患者)既往接受過治療的T790M突變陽性的NSCLC患者使用本品的亞太人群安全性數據,這些患者服用的劑量為每日80mg。AURA 17的安全性數據與全球II期安全性數據一致。絕大多數不良反應的嚴重程度為1或2級。最常報告的ADR有:腹瀉(29%)和皮疹(20%)。AURA 17研究中,CTCAE 3級以上不良事件的發生率為14%。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中,因ADR減量的患者占0.6%。有1.2% 的患者因為不良反應或實驗室檢查異常而提前停藥。

表4. AURA 17 a研究期間報告的藥物不良反應

特定藥物不良反應的描述

間質性肺病(ILD)

II期研究期間,有6.2%的日本裔患者出現了ILD,而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發生率分別為1.2%和2.4%。ILD或ILD樣不良反應發生的中位時間為2.7個月(見[注意事項])。

QTc間期延長

AURAex和AURA2研究的411名患者中, 1名患者(0.2%)的QTc間期延長,并超過了500ms,有11名患者(2.7%)的QTc間期較基線值延長了60ms以上。對本品進行的一項藥代動力學分析預測,QTc間期延長的發生率會出現濃度依賴性增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報告(見[注意事項])。

心肌收縮力改變

AURAex和AURA2研究中(N=411),具有基線和至少1次隨訪的LVEF評估的患者中2.4%(9/375)發生左心室射血分數(LVEF)下降>10%,且下降至<50%。

老年患者

在臨床研究期間服用奧希替尼的患者中(N=411),有46%的年齡達65周歲或以上,有13%的年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比,年齡≥65歲的受試者出現導致研究藥物劑量調整(暫停用藥或減量)的不良反應的人數更多(23% vs. 17%)。這兩類患者。和年齡較輕的患者相比,老年患者出現的3級或以上的不良反應更多(32% vs. 28%)。

可疑不良反應的報告

藥品獲得批準后,報告可疑不良反應非常重要。此舉能夠保證對產品的風險-獲益平衡進行持續的監測。

【注意事項】

EGFR T790M突變狀態的評價

當考慮使用本品治療局部晚期或轉移性NSCLC時,首先需要明確EGFR T790M突變的狀態。應采用經過充分驗證的檢測方法對采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環腫瘤DNA(ctDNA)進行檢測。

在對腫瘤DNA(通過組織或血漿樣本)的T790M突變狀態進行檢測時,必須使用穩健、可靠和敏感的檢測方法。

通過組織或血漿檢測后,如果T790M突變為陽性,則提示可使用本品治療。然而,如果使用的是血漿ctDNA檢測,且結果為陰性,則在可能的情況下應再進行組織檢測,這是由于血漿檢測可能會出現假陰性的結果。

間質性肺病(ILD)

在臨床研究中,在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(如非感染性肺炎)。暫停用藥后,上述絕大多數事件均會改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據的患者(見[不良反應])。

臨床研究期間,在接受本品治療的1221名患者中,有2.9%的患者出現了間質性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(如非感染性肺炎),其中有0.3%的受試者死亡。在兩項II期研究期間,接受本品治療的411名患者中有11名(2.7%)報告了ILD或ILD樣不良反應,其中3或4級不良事件占0.7%,有1%的患者死亡。研究期間,有6.2%的日本裔患者出現了ILD,而亞裔患者和非亞裔患者的發生率分別為1.2%和2.4% (見[不良反應])。

仔細檢查出現肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發熱)急性發作和/或不明原因加重的患者,排除ILD。在對這些癥狀查找病因時,應暫停本品的用藥。如果確診為ILD,則應永久停用本品,并采取必要的治療措施。

QTc間期延長

在服用本品的患者中出現過QTc間期延長。QTc間期延長可導致室性快速性心律失常(如尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報告(見[不良反應])。通過靜息心電圖(ECG)檢測,這兩項研究排除了心臟節律或傳導方面出現臨床顯著性異常的患者(如QTc間期>470ms) (見[不良反應])。

如果可能,患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用本品?;加谐溲孕牧λソ?、電解質異?;蚴褂靡阎軌蜓娱LQTc間期的藥物的患者應定期接受心電圖(ECG)和電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期>500ms的患者應暫時停用本品,直至QTc間期<481ms或恢復至基線水平(如基線QTc間

期>=481ms),此時可恢復用藥,但應按表1進行減量。合并出現QTc間期延長和下列任何一種情況的患者需永久停用本品:尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重性心律失常的癥狀或體征。

心肌收縮力改變

AURAex和AURA2臨床試驗中,具有基線和至少1次隨訪的LVEF評估的接受奧希替尼治療的患者中2.4%(9/375)發生左心室射血分數(LVEF)下降>10%,且下降至<50%。根據已有臨床試驗數據,尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關系。對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者,需要考慮監測心臟功能,包括在基線和服藥期間測定LVEF功能。對于本品治療期間出現心臟事件相關癥狀和體征的患者,需要考慮心臟監測包括LVEF功能測定。

對駕駛及操縱機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響輕微。

【禁忌】

對活性成分或任何輔料過敏。

本品不得與圣約翰草一起服用(見[藥物相互作用])。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

男女性避孕

育齡期女性服用本品期間應避免妊娠。此類患者在完成本品治療后的下列時間內仍應使用有效的避孕措施:女性至少2月,男性至少4個月。合并服用本品后,不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。

妊娠

目前還沒有妊娠女性使用本品的數據,或數據非常有限。動物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡,見[藥理毒理])。根據作用機制及臨床前數據,妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療,否則妊娠期間不得使用本品。

哺乳

目前尚不明確本品或其代謝產物是否會通過人的乳汁排泄。此外,目前也沒有充分的信息表明本品或其代謝產物會經動物的乳汁排泄。然而,受乳的胎仔體內檢出了本品及其代謝產物,而且對胎仔的生長和存活也產生了不良影響(見[藥理毒理])。因此無法排除本品對受乳的嬰兒會產生影響。因此,采用本品治療期間應停止哺乳。

生育能力

目前尚沒有有關本品對人體的生育能力產生影響的數據。動物研究的結果提示,本品對雌性和雄性的生殖器官有影響,而且會損害生育能力(見[藥理毒理])。

【兒童用藥】

年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數據。

【老年用藥】

臨床試驗中,411例患者中187例(45%)為65歲或65歲以上,54例患者(13%)為75歲和75歲以上?;谀挲g,未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示,與小于65歲的患者相比,在65歲和65歲以上患者中3級和4級不良反應的發生率較高(32% vs 25%),因不良反應劑量調整更頻繁(23% vs 17%)。

【相互作用】

強效CYP3A4誘導劑可導致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。

可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質

體外研究證實,本品主要通過CYP3A4和CYP3A5進行I期代謝。在臨床藥代動力學研究中,與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會對本品的暴露量產生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24%,Cmax下降了20%)。因此,CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產生影響。目前尚未確定其它對本品有催化作用的酶類。

可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質

在臨床藥代動力學研究中,合并服用利福平(600mg每日1次,共21天)會使本品的穩態AUC下降78%。同樣,代謝產物AZ5104的暴露量也有所下降,其AUC和Cmax分別下降了82%和78%。建議應避免同時使用本品和CYP3A4的強誘導劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。CYP3A4的中度誘導劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼)也可降低本品的暴露量,因此應該慎用,如有可能也應避免使用。當奧希替尼與CYP3A的強誘導劑合并用藥難以避免時,需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強誘導劑后三周,奧希替尼的劑量可恢復至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用 (見[禁忌])。

抑酸藥物對奧希替尼的影響

在臨床藥代動力學研究中,合并給予奧美拉唑并不會對本品的暴露量產生臨床相關性影響。本品可與改變胃內pH值的藥物合并使用,無需任何限制。

服用奧希替尼后血漿濃度可能會被改變的其它活性物質

根據體外研究的結果,本品是BCRP轉運蛋白的一種競爭性抑制劑。

在臨床PK研究中,本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后,后者的AUC和Cmax分別增加了35%和72%。服用本品時,如果患者合并服用了依賴BCRP進行分布且治療指數較窄的藥物,則應對其進行嚴密監測,以便及時發現因合并用藥的暴露量增加而出現耐受性方面的變化。

(見[藥代動力學])。

在臨床PK研究中,本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后,后者的AUC和Cmax分別增加了9%和23%。該變化很小,因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發生PK方面的相互作用。除CYP3A4外,我們未對受孕烷X受體(PXR)調控的其它酶的相互作用進行過研究。合并服用本品后,不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。

【規格】80mg*30片

【貯藏】30℃以下保存。

【有效期】36個月。

【生產企業】AstraZeneca AB

甲磺酸奧希替尼片的功效與作用

甲磺酸奧希替尼片甲磺酸奧希替尼片具有本品適用于既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現疾病進展,并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。寶芝林大藥房甲磺酸奧希替尼片頁面提供AstraZeneca AB生產的甲磺酸奧希替尼片,甲磺酸奧希替尼片說明書涵甲磺酸奧希替尼片價格、甲磺酸奧希替尼片的功效與作用、甲磺酸奧希替尼片的用法用量、甲磺酸奧希替尼片的副作用與不良反應、甲磺酸奧希替尼片的注意事項與禁忌等信息。

  • 腫瘤用藥
  • 肝膽用藥
  • 神經精神
  • 免疫用藥
  • 胃腸用藥
  • 心腦血管
  • 風濕骨病
  • 泌尿用藥

甲磺酸奧希替尼片的同類產品

若善 鹽酸帕洛諾司瓊膠囊
若善 鹽酸帕洛諾司瓊膠囊
規格:0.5mg*3粒
吉貝爾 利可君片
吉貝爾 利可君片
規格:10mg*48片
富???硒酵母膠囊
富???硒酵母膠囊
規格:0.143g*40粒
泰魁 復方環磷酰胺片
泰魁 復方環磷酰胺片
規格:12片*2板
信宜平 甲氨蝶呤片
信宜平 甲氨蝶呤片
規格:2.5mg*16片
百澤安 替雷利珠單抗注射液
百澤安 替雷利珠單抗注射液
規格:100mg(10ml)/瓶

營業執照信息 | 藥品經營許可證 | GSP認證證書 | 互聯網藥品信息服務資格證書 | 醫療器械經營許可證 | 食品經營許可證

互聯網藥品信息資格證: (粵)--非經營性--2020--0286 | 粵ICP備13051054號

?2013-2022 廣州市寶芝林藥業有限公司 版權所有

法律顧問:廣東正大聯合律師事務所 特別聲明:本站內容僅供參考,不作為診斷及醫療依據。

  1. 官方微信
  2. 手機商城

關注微信

手機微信掃一掃,添加我們藥師的企業微信,我們將為您提供更加便捷的服務。

用藥咨詢

電話咨詢

Q Q咨詢

TOP

寶芝林大藥房

藥監認證
正品保證

訂購熱線:4001-020-870

稍后咨詢 點擊咨詢
A级毛片免费高清视频
国内精品视频自在欧美一区 一本大道大臿蕉无码视频 又色又爽又高潮的免费视频国产 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 亚洲午夜不卡无码影院 亚洲成aV人在线视达达兔 AV一本大道香蕉大在线 久久乐国产精品亚洲综合 国产a级特黄的片子 四虎国产精亚洲一区久久特色 A级毛片免费全部播放无码 HEZYO加勒比一本高手机在线 美女视频黄频大全视频 A国产在线V的不卡视频 国产a精彩视频精品亚洲观看不卡欧 欧美成人精品高清在线观看 美女视频黄频大全视频 国产盗摄偷窥在线观看 强奷漂亮脱肉丝袜无码视频 中日韩亚洲人成无码网站 欧美激情性A片在线观看 国产精品白丝AV网站 国产精品一区二区熟女不卡 高清亚洲日韩欧洲不卡在线 67pao国产成视频永久免费 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 韩国V欧美V亚洲V日本V 色猫咪免费人成网站在线观看 国产在线无码制服丝袜无码 亚洲欧美波霸爆乳A片 欧美野性肉体狂欢大派对 色欲来吧来吧天天综合网 亚洲成aV人在线视达达兔 A级毛片免费全部播放无码 亚洲欧美v国产蜜芽tv 亚洲欧美v国产蜜芽tv 西西人体444WWw高清大但 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 成年男女免费视频网站不卡 色综合AV男人的天堂伊人 国产在线无码制服丝袜无码 欧美激情性A片在线观看 A级黑粗大硬长爽 猛视频 a片太大太长太深好爽在线观看 韩国V欧美V亚洲V日本V 欧美激情性A片在线观看 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 国产免费网站看V片在线无遮挡 色诱视频网站免费观看 亚洲成A∧人片在线播放无码 日本高清视频在线www色 久久乐国产精品亚洲综合 好湿好紧好大好爽视频 久久乐国产精品亚洲综合 在线精品国精品国产尤物 四虎国产精亚洲一区久久特色 9久9久女女热精品视频在线观看 亚洲va久久久噜噜噜久久 国产单亲乱l仑视频在线观看 国产在线无码制服丝袜无码 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 成本人H片动漫网站在线看 欧美一级aa片系列 欧洲三级不卡在线播放 亚洲午夜不卡无码影院 欧美成人www在线观看 国产高清观看免费的a站不卡 国产成人无码A区在线观看视频 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 色诱视频网站免费观看 国模无码视频一区 亚洲日韩久热中文字幕 亚洲成A∧人片在线播放无码 一本大道大臿蕉无码视频 窝窝影视午夜无码看片免费 国产精品国产三级 日本高清视频在线www色 欧美野性肉体狂欢大派对 A级毛片免费全部播放无码 私人影院毛片168国产偷自拍 欧美成人精品高清在线观看 又色又污又爽又黄的网站 亚洲成aV人在线视达达兔 A国产在线V的不卡视频 久久乐国产精品亚洲综合 全免费A级毛片免费看 色综合AV男人的天堂伊人 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 一级a国产香蕉在线视频 性激烈的欧美三级视频 国产高清观看免费的a站不卡 亚洲v日本v欧美v综合v 无码A级毛片免费视频内谢 又色又爽又高潮的免费视频国产 黄色一级全祼 a片太大太长太深好爽在线观看 无码善良的少妇中文字幕bd 日本高清视频在线www色 一本大道久久精品东京热 在线A亚洲点播老鸭窝天堂 国产高清观看免费的a站不卡 欧美换爱交换乱理伦片 在线A亚洲点播老鸭窝天堂 全免费A级毛片免费看 亚洲精品偷拍自综合网 久天啪天天久久99久孕妇 国产高清观看免费的a站不卡 免费动漫黄爽A片在线观看 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 亚洲欧美v国产蜜芽tv 亚洲v日本v欧美v综合v 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 色综合AV男人的天堂伊人 A级黑粗大硬长爽 猛视频 国产线播放公开免费人成视频观看 精品国产免费人成电影在线观看 欧美一级做一级a做片性视频 欧美一级aa片系列 欧美在线观看免费做受视频 女同久久精品国产99国产精品 国产精品自产拍在线观看免费 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 在线A亚洲点播老鸭窝天堂 亚洲欧美波霸爆乳A片 99热精品国产影视久久久影院 色老板在线永久免费视频 一级a国产香蕉在线视频 在线精品国精品国产尤物 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 亚洲日韩欧美国产丝袜二片 韩国V欧美V亚洲V日本V 国产线播放公开免费人成视频观看 欧美成人欧美va天堂在线电影 亚洲va久久久噜噜噜久久 一本大道久久精品东京热 四虎国产精亚洲一区久久特色 又色又爽又黄的视频免费看 一级a国产香蕉在线视频 亚洲成aV人在线视达达兔 HEZYO加勒比一本高手机在线 日韩精品一区二区在线视频 最新国产精品拍自在线播放 日韩精品免费一线在线观看 AV一本大道香蕉大在线 A级毛片免费高清视频 99精品视频免费热播在线观看 无码A级毛片免费视频内谢 亚洲日韩高清在线亚洲专区 好湿好紧好大好爽视频 性激烈的欧美三级视频 无码善良的少妇中文字幕bd 欧美性受xxxx88喷潮 欧美一级A片免费观看首页 欧美野性肉体狂欢大派对 日本免费人成在线观看网站 国产单亲乱L仑视频在线观看 国模吧无码一区二区三区 国产盗摄偷窥在线观看 一本大道大臿蕉无码视频 最新99PAO在线视频国产在线播放 四虎国产精亚洲一区久久特色 欧美日韩无线码在线观看 狠狠狠狼鲁欧美综合网 欧美高清一区三区在线专区 亚洲日韩久热中文字幕 日本免费人成在线观看网站 无码aⅴ免费中文字幕久久 女同久久精品国产99国产精品 日韩精品免费一线在线观看 A级毛片免费全部播放无码 欧美成人www在线观看 日韩精品一区二区在线视频 欧美成人欧美va天堂在线电影 国模吧双双大尺度炮交GOGO 久99久热爱精品免费视频37 欧美一级A片免费观看首页 中日韩亚洲人成无码网站 超碰国产人人做人人爽 亚洲v日本v欧美v综合v 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 又色又爽又高潮的免费视频国产 又色又污又爽又黄的网站 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 欧美日韩在线播放一区视 888亚洲欧美国产VA在线播放 久天啪天天久久99久孕妇 国产在线无码制服丝袜无码 国产成人无码A区在线观看视频 又色又爽又黄的视频免费看 久久美女大胆嘘嘘嘘国产盗摄 亚洲日韩久热中文字幕 台湾真做受的A片在线播放 日本免费人成在线观看网站 私人影院毛片168国产偷自拍 国农村精品国产自线拍 久99久热爱精品免费视频37 亚洲v日本v欧美v综合v 亚洲欧美波霸爆乳A片 国产丝袜在线精品丝袜不卡 无码A级毛片免费视频内谢 国产精品原创巨作AV无遮挡 欧美成人欧美va天堂在线电影 国产超碰女人任你爽人人爱 国农村精品国产自线拍 亚洲精品偷拍自综合网 免费A级毛片在线播放 亚洲va久久久噜噜噜久久 最新国产精品拍自在线播放 色诱视频网站免费观看 精品第一国产综合精品蜜芽 与子乱对白在线播放单亲国产 9久9久女女热精品视频在线观看 全部免费的毛片在线看 A级毛片免费高清视频 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 欧美国产激情二区三区 私人影院毛片168国产偷自拍 888亚洲欧美国产va在线播放 成年无码按摩AV片在线 色诱视频网站免费观看 色欲来吧来吧天天综合网 久99久热爱精品免费视频37 亚洲日韩亚洲另类激情文学 67pao国产成视频永久免费 久久美女大胆嘘嘘嘘国产盗摄 久天啪天天久久99久孕妇 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 欧美午夜一区二区福利视频 精品第一国产综合精品蜜芽 免费动漫黄爽A片在线观看 欧美A级毛欧美1级a大片式放 亚洲最大国产成人综合网站 无码A级毛片免费视频内谢 韩国V欧美V亚洲V日本V 欧美一级aa片系列 色欲来吧来吧天天综合网 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 99精品视频免费热播在线观看 亚洲午夜不卡无码影院 AV一本大道香蕉大在线 久久乐国产精品亚洲综合 国产a级特黄的片子 台湾真做受的A片在线播放 女同久久精品国产99国产精品 两性又黄又免费的网站午夜 国产三级视频在线观看视 亚洲v日本v欧美v综合v 国产成人无码A区在线观看视频 亚洲成A∧人片在线播放无码 露脸国产精品自产拍在线观看 国产免费网站看V片在线无遮挡 欧美一级aa片系列 A级毛片免费全部播放无码 国产精品国产三级 色老板在线永久免费视频 国产精品永久免费 国产日产韩国精品视频 色老板在线精品免费视频 A级毛片免费高清视频 国模无码视频一区 曰本女人牲交全视频播放毛片 一本无码久本草在线中文字幕DVD 男人靠女人的免费视频 色五月丁香六月欧美综合 国产单亲乱L仑视频在线观看 国产成人精品免费视频大全 又色又爽又高潮的免费视频国产 国产公开免费人成视频 超碰国产人人做人人爽 国产盗摄偷窥在线观看 国产成人亚洲精品另类动态 国产精品一区二区熟女不卡 窝窝影视午夜无码看片免费 精品国精品国产自在久国产应用 国产精品永久免费 国产精品自产拍在线观看55 欧美日韩无线码在线观看 免费动漫黄爽A片在线观看 女同久久精品国产99国产精品 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 又色又爽又高潮的免费视频国产 888亚洲欧美国产va在线播放 私人影院毛片168国产偷自拍 人人超碰人人爱超碰国产 国产免费网站看V片在线无遮挡 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 成年轻人网站色直接看 成年无码按摩AV片在线 国模吧双双大尺度炮交GOGO 国产日产韩国精品视频 免费动漫黄爽A片在线观看 亚洲v日本v欧美v综合v 欧美成人欧美va天堂在线电影 亚洲欧美波霸爆乳A片 欧美人与动牲交ZOOZ国产 色欲来吧来吧天天综合网 国产三级视频在线观看视 成年男女免费视频网站不卡 亚洲成aV人在线视达达兔 男人靠女人的免费视频 私人影院毛片168国产偷自拍 国产精品白丝AV网站 欧美在线观看免费做受视频 色欲来吧来吧天天综合网 未满十八勿入av网免费 免费动漫黄爽A片在线观看 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 欧美换爱交换乱理伦片 久99久热爱精品免费视频37 一本大道久久精品东京热 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 国产a级特黄的片子 欧美午夜一区二区福利视频 未满十八勿入av网免费 国产精品一区二区熟女不卡 亚洲日韩欧美国产丝袜二片 天干夜啦天干天干国产免费 一级a国产香蕉在线视频 又色又爽又高潮的免费视频国产 亚洲午夜不卡无码影院 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 久天啪天天久久99久孕妇 激情欧美成人小说在线视频 欧美成人精品高清在线观看 亚洲成aV人在线视达达兔 男人靠女人的免费视频 日韩精品一区二区在线视频 色猫咪免费人成网站在线观看 国产免费网站看V片在线无遮挡 台湾无码一区二区 欧美激情性A片在线观看 AV一本大道香蕉大在线 色综合AV男人的天堂伊人 久天啪天天久久99久孕妇 最新国产精品拍自在线播放 色综合AV男人的天堂伊人 欧美人成片免费观看视频 国产精品自产拍在线观看免费 色老板在线永久免费视频 国产成人精品日本亚洲77上位 亚洲日韩久热中文字幕 亚洲v日本v欧美v综合v 国产精品国产三级 国产精品白丝AV网站 亚洲最大国产成人综合网站 888亚洲欧美国产va在线播放 A级毛片免费高清视频 国产精品国产三级 国产又黄A片在线观看 精品国产免费人成电影在线观看 国产又黄A片在线观看 a片太大太长太深好爽在线观看 人人超碰人人爱超碰国产 国产a精彩视频精品亚洲观看不卡欧 国产日产韩国精品视频 国产成人高清亚洲明星一区 AV一本大道香蕉大在线 超碰国产人人做人人爽 久久乐国产精品亚洲综合 欧美野性肉体狂欢大派对 又色又爽又黄的视频免费看 无码a级毛片免费视频内谢 欧美成人精品高清在线观看 久天啪天天久久99久孕妇 欧美性受xxxx88喷潮 国产线播放公开免费人成视频观看 免费A级毛片在线播放 欧美一级aa片系列 亚洲日韩亚洲另类激情文学 国产无遮挡又黄又爽不要VIP网站 欧美激情性A片在线观看 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 日本按摩高潮A级中文片 久天啪天天久久99久孕妇 欧美野性肉体狂欢大派对 国农村精品国产自线拍 67pao国产成视频永久免费 美女视频黄频大全视频 又色又爽又高潮的免费视频国产 国产超碰女人任你爽人人爱 无码aⅴ免费中文字幕久久 国产日产韩国精品视频 性激烈的欧美三级视频 全部免费的毛片在线看 露脸国产精品自产拍在线观看 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 国模国产精品嫩模大尺度视频 国产在线无码制服丝袜无码 99热精品国产影视久久久影院 国产高清观看免费的a站不卡 无码A级毛片免费视频内谢 欧美高清一区三区在线专区 最新国产精品拍自在线播放 无码A级毛片免费视频内谢 国产丝袜在线精品丝袜不卡 国产日产韩国精品视频 免费A级毛片在线播放 色综合AV男人的天堂伊人 国产精品永久免费 又色又爽又高潮的免费视频国产 日本高清色视频高清日本电影 国内精品视频自在欧美一区 曰本女人牲交全视频播放毛片 国产成人精品日本亚洲77上位 台湾真做受的A片在线播放 国农村精品国产自线拍 美女视频黄频大全视频 四虎国产精亚洲一区久久特色 中日韩亚洲人成无码网站 成年轻人网站色直接看 超碰国产人人做人人爽 国产盗摄偷窥在线观看 国农村精品国产自线拍 国产又黄A片在线观看 两性又黄又免费的网站午夜 免费A级毛片在线播放 在线A亚洲点播老鸭窝天堂 久天啪天天久久99久孕妇 A国产在线V的不卡视频 中日韩亚洲人成无码网站 日本免费人成在线观看网站 亚洲午夜不卡无码影院 又色又爽又高潮的免费视频国产 欧美日韩在线播放一区视 国农村精品国产自线拍 成年轻人网站色直接看 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 无码a级毛片免费视频内谢 无码aⅴ免费中文字幕久久 女同久久精品国产99国产精品 999国内精品永久免费观看 精品国精品国产自在久国产应用 亚洲va久久久噜噜噜久久 888亚洲欧美国产VA在线播放 无码善良的少妇中文字幕bd 日本按摩高潮A级中文片 A级黑粗大硬长爽 猛视频 又色又爽又高潮的免费视频国产 国产精品永久免费 最新99PAO在线视频国产在线播放 窝窝影视午夜无码看片免费 久天啪天天久久99久孕妇 成年无码按摩AV片在线 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 国产精品原创巨作AV无遮挡 国产成人无码A区在线观看视频 一本无码久本草在线中文字幕DVD A级毛片免费全部播放无码 欧美成人www在线观看 国产免费网站看V片在线无遮挡 一本大道大臿蕉无码视频 四虎国产精亚洲一区久久特色 韩国免费A级作爱片在线观看 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 欧美换爱交换乱理伦片 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 国产单亲乱L仑视频在线观看 亚洲大尺度无码无码专线一区 欧美一级aa片系列 女同久久精品国产99国产精品 成年轻人网站色直接看 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 色欲来吧来吧天天综合网 女同久久精品国产99国产精品 欧美成人欧美va天堂在线电影 台湾真做受的A片在线播放 色老板在线精品免费视频 国产丝袜在线精品丝袜不卡 俺去俺来也在线www色官网 西西人体444WWw高清大但 亚洲日韩欧美国产丝袜二片 欧美野性肉体狂欢大派对 国产线播放公开免费人成视频观看 性激烈的欧美三级视频 99热精品国产影视久久久影院 一本大道大臿蕉无码视频 国产在线无码制服丝袜无码 国产精品国产三级 国产精品永久免费 无码A级毛片免费视频内谢 曰本女人牲交全视频播放毛片 成年轻人网站色直接看 精品国精品国产自在久国产应用 HEZYO加勒比一本高手机在线 999国内精品永久免费观看 台湾无码一区二区 国产精品一区二区熟女不卡 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 在线精品国精品国产尤物 欧美日韩无线码在线观看 888亚洲欧美国产VA在线播放 韩国V欧美V亚洲V日本V 欧洲三级不卡在线播放 亚洲精品偷拍自综合网 国产成人精品日本亚洲77上位 成年无码按摩AV片在线 HEZYO加勒比一本高手机在线 精品国产免费人成电影在线观看 欧美激情性A片在线观看 私人影院毛片168国产偷自拍 成年男女免费视频网站不卡 999国内精品永久免费观看 西西人体444WWw高清大但 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 最新国产精品拍自在线播放 欧美人成片免费观看视频 欧美日韩在线播放一区视 日韩精品一区二区在线视频 亚洲日韩久热中文字幕 最新99PAO在线视频国产在线播放 888亚洲欧美国产va在线播放 欧美人成片免费观看视频 亚洲最大国产成人综合网站 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 免费A级毛片在线播放 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 人人超碰人人爱超碰国产 亚洲欧美v国产蜜芽tv 欧美成人www在线观看 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 国产精品国产三级 色五月丁香六月欧美综合 四虎国产精亚洲一区久久特色 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 国产a精彩视频精品亚洲观看不卡欧 国产单亲乱l仑视频在线观看 未满十八勿入av网免费 与子乱对白在线播放单亲国产 欧美一级aa片系列 国农村精品国产自线拍 亚洲va久久久噜噜噜久久 AV一本大道香蕉大在线 四虎国产精亚洲一区久久特色 在线精品国精品国产尤物 欧美午夜一区二区福利视频 国内精品视频自在欧美一区 露脸国产精品自产拍在线观看 日本免费人成在线观看网站 人妻日韩视频一区二区 A级黑粗大硬长爽 猛视频 欧美激情性A片在线观看 在线精品国精品国产尤物 欧美午夜一区二区福利视频 A国产在线V的不卡视频 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 中文字幕第一页 一级欧美一级日韩片 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 成本人H片动漫网站在线看 欧美一级做一级a做片性视频 欧美在线观看免费做受视频 国模吧无码一区二区三区 欧美人与动牲交A欧美精品 欧美A级毛欧美1级a大片式放 999国内精品永久免费观看 A级黑粗大硬长爽 猛视频 国农村精品国产自线拍 无码A级毛片免费视频内谢 欧美人与动牲交ZOOZ国产 全部免费的毛片在线看 一级欧美一级日韩片 国产丝袜在线精品丝袜不卡 四虎国产精亚洲一区久久特色 欧美高清一区三区在线专区 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 最新国产精品拍自在线播放 欧美成人精品高清在线观看 久久美女大胆嘘嘘嘘国产盗摄 欧美午夜一区二区福利视频 一本无码久本草在线中文字幕DVD 亚洲精品偷拍自综合网 亚洲v日本v欧美v综合v 888亚洲欧美国产VA在线播放 欧美人与动牲交ZOOZ国产 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 A国产在线V的不卡视频 国产单亲乱L仑视频在线观看 全部免费的毛片在线看 国产盗摄偷窥在线观看 国内精品视频自在欧美一区 亚洲日韩久热中文字幕 色老板在线永久免费视频 伊人色综合久久天天人守人婷 国产在线无码制服丝袜无码 A国产在线V的不卡视频 国产超碰女人任你爽人人爱 色猫咪免费人成网站在线观看 亚洲欧美波霸爆乳A片 韩国V欧美V亚洲V日本V 日本按摩高潮A级中文片 好湿好紧好大好爽视频 国产单亲乱L仑视频在线观看 全免费A级毛片免费看 两性又黄又免费的网站午夜 日本高清视频在线www色 免费A级毛片在线播放 亚洲va久久久噜噜噜久久 欧美激情性A片在线观看 私人影院毛片168国产偷自拍 成年轻人网站色直接看 未满十八勿入av网免费 成年男女免费视频网站不卡 无码aⅴ免费中文字幕久久 9久9久女女热精品视频在线观看 性激烈的欧美三级视频 亚洲日韩久热中文字幕 欧美人与动牲交ZOOZ国产 成年男女免费视频网站不卡 女同久久精品国产99国产精品 人妻日韩视频一区二区 男人靠女人的免费视频 国模国产精品嫩模大尺度视频 又色又爽又黄的视频免费看 色诱视频网站免费观看 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 四虎国产精亚洲一区久久特色 国产在线无码制服丝袜无码 国产a精彩视频精品亚洲观看不卡欧 在线精品国精品国产尤物 色欲来吧来吧天天综合网 好大好爽我要喷水了视频视频 中日韩亚洲人成无码网站 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 成本人H片动漫网站在线看 888亚洲欧美国产va在线播放 欧洲三级不卡在线播放 欧美午夜一区二区福利视频 男人靠女人的免费视频 全免费A级毛片免费看 欧洲三级不卡在线播放 性激烈的欧美三级视频 最新99PAO在线视频国产在线播放 中日韩亚洲人成无码网站 欧美换爱交换乱理伦片 一本大道大臿蕉无码视频 两性又黄又免费的网站午夜 窝窝影视午夜无码看片免费 无码善良的少妇中文字幕bd 国模吧双双大尺度炮交GOGO 四虎国产精亚洲一区久久特色 欧美性受xxxx88喷潮 一级欧美一级日韩片 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 欧美激情性A片在线观看 免费动漫黄爽A片在线观看 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 888亚洲欧美国产VA在线播放 HEZYO加勒比一本高手机在线 亚洲成A∧人片在线播放无码 国模无码视频一区 成本人H片动漫网站在线看 久久乐国产精品亚洲综合 一级a国产香蕉在线视频 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 欧美激情性A片在线观看 日本按摩高潮A级中文片 欧美一级A片免费观看首页 999国内精品永久免费观看 女同久久精品国产99国产精品 色诱视频网站免费观看 国产成人高清亚洲明星一区 97se亚洲国产综合自在线 亚洲va久久久噜噜噜久久 两性又黄又免费的网站午夜 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 最新国产精品拍自在线播放 伊人色综合久久天天人守人婷 欧美在线观看免费做受视频 a片太大太长太深好爽在线观看 中日韩亚洲人成无码网站 国模吧无码一区二区三区 亚洲成aV人在线视达达兔 国产公开免费人成视频 狠狠狠狼鲁欧美综合网 欧美成人精品高清在线观看 又色又污又爽又黄的网站 欧洲三级不卡在线播放 夜夜香夜夜摸夜夜添视频 台湾真做受的A片在线播放 97se亚洲国产综合自在线 亚洲成A∧人片在线播放无码 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 国产三级视频在线观看视 888亚洲欧美国产VA在线播放 强奷漂亮脱肉丝袜无码视频 色欲来吧来吧天天综合网 国产精品原创巨作AV无遮挡 欧美一级做一级a做片性视频 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 欧美激情性A片在线观看 精品国精品国产自在久国产应用 国产精品原创巨作AV无遮挡 西西人体444WWw高清大但 成年轻人网站色直接看 国模吧无码一区二区三区 在线精品国精品国产尤物 国产精品永久免费 久天啪天天久久99久孕妇 成本人H片动漫网站在线看 国产丝袜在线精品丝袜不卡 久天啪天天久久99久孕妇 韩国V欧美V亚洲V日本V 激情欧美成人小说在线视频 A国产在线V的不卡视频 亚洲日韩高清在线亚洲专区 男人靠女人的免费视频 一本无码久本草在线中文字幕DVD 欧美BBBBBXXXXX精品 免费动漫黄爽A片在线观看 国产超碰女人任你爽人人爱 999国内精品永久免费观看 好大好爽我要喷水了视频视频 欧美成人精品高清在线观看 日本高清色视频高清日本电影 中文字幕第一页 国产精品原创巨作AV无遮挡 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 亚洲欧美v国产蜜芽tv 国产超碰女人任你爽人人爱 一本大道久久精品东京热 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 黄色一级全祼 国产欧美国产综合每日更新 欧美一级做一级a做片性视频 激情欧美成人小说在线视频 又色又爽又高潮的免费视频国产 成年轻人网站色直接看 亚洲日韩高清在线亚洲专区 精品国产免费人成电影在线观看 曰本女人牲交全视频播放毛片 色诱视频网站免费观看 国产丝袜在线精品丝袜不卡 未满十八勿入av网免费 韩国V欧美V亚洲V日本V 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 888亚洲欧美国产VA在线播放 色欲来吧来吧天天综合网 欧美成人www在线观看 欧美人与动牲交A欧美精品 露脸国产精品自产拍在线观看 欧美日韩在线播放一区视 国模国产精品嫩模大尺度视频 俺去俺来也在线www色官网 欧美在线观看免费做受视频 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 日本高清视频在线www色 激情欧美成人小说在线视频 超碰国产人人做人人爽 国产无遮挡又黄又爽不要VIP网站 AV一本大道香蕉大在线 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 A级毛片免费全部播放无码 a片太大太长太深好爽在线观看 性激烈的欧美三级视频 国产精品自产拍在线观看55 欧美人与动牲交A欧美精品 亚洲日韩久热中文字幕 亚洲成A∧人片在线播放无码 国产丝袜在线精品丝袜不卡 日韩精品免费一线在线观看 亚洲大尺度无码无码专线一区 全免费A级毛片免费看 色老板在线精品免费视频 好湿好紧好大好爽视频 无码a级毛片免费视频内谢 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 亚洲最大国产成人综合网站 男人靠女人的免费视频 韩国免费A级作爱片在线观看 欧美午夜一区二区福利视频 台湾无码一区二区 色猫咪免费人成网站在线观看 国产公开免费人成视频 欧美激情性A片在线观看 欧美A级毛欧美1级a大片式放 人妻日韩视频一区二区 国产三级视频在线观看视 亚洲成A∧人片在线播放无码 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 色老板在线精品免费视频 国产成人精品免费视频大全 国产单亲乱L仑视频在线观看 最新99PAO在线视频国产在线播放 久久乐国产精品亚洲综合 女同久久精品国产99国产精品 888亚洲欧美国产VA在线播放 黄色一级全祼 精品国产免费人成电影在线观看 HEZYO加勒比一本高手机在线 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 未满十八勿入av网免费 A级毛片免费全部播放无码 狠狠狠狼鲁欧美综合网 一本无码久本草在线中文字幕DVD 国产免费网站看V片在线无遮挡 国模国产精品嫩模大尺度视频 欧美一级做一级a做片性视频 色诱视频网站免费观看 国产成人精品日本亚洲77上位 色老板在线永久免费视频 国产盗摄偷窥在线观看 台湾真做受的A片在线播放 美女视频黄频大全视频 欧美午夜一区二区福利视频 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 亚洲日韩久热中文字幕 露脸国产精品自产拍在线观看 最新99PAO在线视频国产在线播放 成年轻人网站色直接看 a片太大太长太深好爽在线观看 日本高清视频在线www色 成年男女免费视频网站不卡 国模国产精品嫩模大尺度视频 成年男女免费视频网站不卡 女同久久精品国产99国产精品 无码善良的少妇中文字幕bd 国产精品自产拍在线观看免费 国产在线无码制服丝袜无码 一本大道久久精品东京热 日本按摩高潮A级中文片 激情欧美成人小说在线视频 一级欧美一级日韩片 色综合AV男人的天堂伊人 美女视频黄频大全视频 国产精品国产三级 国产精品一区二区熟女不卡 欧美人与动牲交A欧美精品 全部免费的毛片在线看 欧美成人aa久久狼窝五月丁香 欧美一级aa片系列 色综合AV男人的天堂伊人 国产欧美国产综合每日更新 久久美女大胆嘘嘘嘘国产盗摄 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 欧美成人精品高清在线观看 国产三级视频在线观看视 国产成人无码A区在线观看视频 无码善良的少妇中文字幕bd 欧美日韩无线码在线观看 国产超碰女人任你爽人人爱 亚洲欧美日韩国产综合在线一区二区 性激烈的欧美三级视频 日本高清色视频高清日本电影 中文字幕第一页 高清亚洲日韩欧洲不卡在线 欧美成人精品高清在线观看 无码a级毛片免费视频内谢 国模无码视频一区 最新99PAO在线视频国产在线播放 888亚洲欧美国产va在线播放 国产裸拍裸体女网站链接在线观看 欧美人与动牲交A欧美精品 最新国产精品拍自在线播放 欧美日韩在线播放一区视 97se亚洲国产综合自在线 欧美在线观看免费做受视频 欧美人与动牲交A欧美精品 最新99PAO在线视频国产在线播放 成年轻人网站色直接看 国产精品自产拍在线观看55 欧洲三级不卡在线播放 国模国产精品嫩模大尺度视频 窝窝影视午夜无码看片免费 色老板在线精品免费视频 一本大道久久精品东京热 欧美野性肉体狂欢大派对 全部免费的毛片在线看 欧美午夜一区二区福利视频 亚洲欧美波霸爆乳A片 日本高清视频在线www色 国产精品一区二区熟女不卡 欧美人与动牲交A欧美精品 888亚洲欧美国产va在线播放 免费动漫黄爽A片在线观看 欧美激情性A片在线观看 日韩精品免费一线在线观看 国产丝袜在线精品丝袜不卡 色老板在线永久免费视频 A国产在线V的不卡视频 一本大道久久精品东京热 欧美性受xxxx88喷潮 国产精品国产三级 久天啪天天久久99久孕妇 台湾真做受的A片在线播放 欧美人与动牲交A欧美精品 国产超碰女人任你爽人人爱 免费A级毛片在线播放 性激烈的欧美三级视频 最新国产精品拍自在线播放 无码a级毛片免费视频内谢 欧美成人精品高清在线观看 A级毛片免费高清视频 国产成人高清亚洲明星一区 99精品视频免费热播在线观看 国产成人精品免费视频大全 色费女人18毛片A级毛片视频 久久美女大胆嘘嘘嘘国产盗摄 西西人体444WWw高清大但 国产精品自产拍在线观看免费 欧美换爱交换乱理伦片 色诱视频网站免费观看 全部免费的毛片在线看 超碰国产人人做人人爽 又色又污又爽又黄的网站 国模国产精品嫩模大尺度视频 免费A级毛片在线播放 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 99精品视频免费热播在线观看 999国内精品永久免费观看 无码善良的少妇中文字幕bd 日韩精品一区二区在线视频 女同久久精品国产99国产精品 久99久热爱精品免费视频37 黄色一级全祼 国产成人精品日本亚洲77上位 欧美激情性A片在线观看 亚洲日韩久热中文字幕 国模吧双双大尺度炮交GOGO 国产a级特黄的片子 狠狠狠狼鲁欧美综合网 与子乱对白在线播放单亲国产 国产精品自产拍在线观看55 国产精品一区二区熟女不卡 台湾真做受的A片在线播放 国产免费网站看V片在线无遮挡 人妻日韩视频一区二区 A国产在线V的不卡视频 色五月丁香六月欧美综合 欧美人成片免费观看视频 超碰国产人人做人人爽 亚洲欧美v国产蜜芽tv 一本无码久本草在线中文字幕DVD 国产公开免费人成视频 欧美成人精品高清在线观看 最新99PAO在线视频国产在线播放 国产在线无码制服丝袜无码 精品第一国产综合精品蜜芽 欧美BBBBBXXXXX精品 欧美人与动牲交ZOOZ国产 夜夜高潮夜夜爽夜夜爱 国产公开免费人成视频 超碰国产人人做人人爽 成年无码按摩AV片在线 女同久久精品国产99国产精品 欧美一级做一级a做片性视频 欧美牲交A欧美牲交AⅤ久久 亚洲欧美成AⅤ人在线观看 国农村精品国产自线拍 亚洲,国产,欧美日韩一区二区在线 亚洲精品偷拍自综合网 夜夜夜夜猛噜噜噜噜噜 一本无码久本草在线中文字幕DVD 精品第一国产综合精品蜜芽 888亚洲欧美国产VA在线播放 私人影院毛片168国产偷自拍 国产精品自产拍在线观看免费 免费动漫黄爽A片在线观看 欧美人与动牲交ZOOZ国产 国产线播放公开免费人成视频观看 精品国产免费人成电影在线观看 a片太大太长太深好爽在线观看 成年轻人网站色直接看 国产精品自产拍在线观看55 国产a级特黄的片子 一级欧美一级日韩片 欧美一级aa片系列 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 一本无码久本草在线中文字幕DVD 欧美一级aa片系列 精品国产免费人成电影在线观看 女同久久精品国产99国产精品 两性又黄又免费的网站午夜 成本人H片动漫网站在线看 国产在线无码制服丝袜无码 欧美牲交40_50a欧美牲交aⅴ 无码善良的少妇中文字幕bd 国产a级特黄的片子 欧美午夜一区二区福利视频 欧美一级A片免费观看首页 9久9久女女热精品视频在线观看 国产高清观看免费的a站不卡 亚洲日韩亚洲另类激情文学 国产盗摄偷窥在线观看 国产无遮挡又黄又爽不要VIP网站 a片太大太长太深好爽在线观看 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 97se亚洲国产综合自在线 久天啪天天久久99久孕妇 与子乱对白在线播放单亲国产 99精品视频免费热播在线观看 又色又爽又高潮的免费视频国产 AV一本大道香蕉大在线 色老板在线精品免费视频 一本无码久本草在线中文字幕DVD
<蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链>