德巴金口服液

【商品名】德巴金

【通用名】丙戊酸鈉口服溶液

【英文名】Sodium Valproate Syrup

【漢語拼音】BingWuSuanNa KouFuYe

【成份】丙戊酸鈉。

【性狀】德巴金為液體制劑，主要成份為丙戊酸鈉，其化學名稱為：2-丙基戊酸鈉。此藥同時含有下列成份：山犁醇、羥基苯甲酸鈉、鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉、食用胭脂紅（E124，一種色素）、櫻桃香料和水。

【適應癥】癲癇：既可作為單藥治療，也可作為添加治療：

·用于治療全面性癲癇：包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型綜合征(West，Lennox-Gastaut綜合征)等。

·用于治療部分性癲癇；局部癲癇發作，伴有或不伴有全面性發作。

躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

【用法用量】

每日劑量應根據病人年齡及體重來定，而且，應考慮到對丙戊酸的廣泛個體敏感性差異。每日劑量、血清濃度和療效之間相互關系尚未建立。

好劑量需根據臨床反應來確定當發作不能控制或懷疑有副作用發生時，除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報導有效范圍為40-100mg/l（300-700μm0l/l）。初始治療給藥方法（口服）在沒有接受其它抗癲癇藥的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內達到好劑量。

在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，德巴金要緩慢增加劑量，在2周內達到好劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入（見藥物相互作用）。

推薦用法劑量：

初每日劑量通常為10-50mg/kg，然后劑量調整到好劑量（見德巴金初始治療）。一般劑量為20-30mg/kg，但是，當用此劑量范圍不能控制發作時，可進一步增加至足夠劑量。如果病人每日用量超過50mg/kg，應對病人仔細監測（見注意事項）。

兒童通常劑量為每日300mg。成人通常劑量為20-30mg/kg/d。老年人盡管德巴金的藥代動力學有所變化，臨床意義不大，但要根據控制發作來決定劑量。

【不良反應】

罕有肝功能損害（見注意事項）致畸胎危險（見妊娠）神經病學障礙在德巴金治療期間，少數患者出現昏睡或木僵，并導致一過性昏迷（腦?。?，治療過程中，可單獨出現或和癲癇發作同時出現。當劑量減少或停用時，這些癥狀會減少，這些病例常發現在聯合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量之后。

消化道紊亂（惡心、胃痛）多出現在治療開始時，但是不需停止治療，癥狀通?？稍跀堤靸认?。短暫的和/或與劑量相關的不良反應常有報導脫發，輕度姿勢性震顫和嗜睡。

已有報導單純纖維蛋白原減少或出血時間延長，通常不伴有臨床體征，此多發生于大劑量時（丙戊酸鈉對血小板聚集第二期有抑制作用）（見妊娠）。

血液系統多為血小板減少，罕有貧血、白細胞減少或全血細胞減少。偶有胰腺炎的報導，有時導致死亡。有脈管炎的報導無肝功能異常的單純和輕度高氨血癥時有出現，但不需要停止治療體重增加，閉經及月經紊亂也有報導。

偶有報導可逆或不可逆的聽力喪失，但其因果關系尚末明確。丙戊酸可引起皮膚反應，如皮疹。在某些病例有毒性上皮壞死溶解，Steven-J0hns0綜合征，多形性細斑也有報導。有單獨報導，伴隨丙戊酸治療出現可逆性Fanc0ni氏綜合征，但其作用機理未明。

【禁忌】

·對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或德巴金中任何成分過敏者：

·急性肝炎患者；

·慢性肝炎患者；

·有嚴重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關的肝卟啉癥患者；

·患有尿素循環障礙疾病的患者；

【注意事項】

肝功能異常發生時情況極個別有報導嚴重肝損害甚至死亡。高危的病人，特別是接受多種癲癇藥治療者，有嚴重癲癇發作的嬰兒和3歲以下的兒童。尤其是那些伴有腦損害，精神遲滯和或遺傳代謝或退化性疾病者。3歲以后，發生率明顯下降，并隨年齡增長而進一步下降。

在大多數病例，肝損害在治療頭六個月里出現?？梢砂Y狀臨床癥狀是早期診斷的依據。特別是黃疸出現之前，出現下列癥狀應考慮到肝臟功能損害的可能，特別是那些高危病人。

非特異性癥狀通常突然出現，如乏力、厭食、嗜睡、思睡，有時伴有反復嘔吐和腹痛。癲癇復發。應告誡病人（或患兒家屬），當有上述癥狀出現時，應及時報告醫生，并立即進行臨床檢查及肝功能檢查。

觀察在治療前應進行肝功能檢查，在治療頭6個月內也應定期作肝功能監測。在一般檢查中，反映蛋白合成的試驗，特別是凝血酶原率為相關。當確定在異常的低凝血酶原率，特別是伴有其它生化異常（纖維蛋白原和凝血因子明顯降低，膽紅素增加和轉氨酶升高）需要停止德巴金治療。

作為預防措施，如病人同時服用水楊酸鹽也應停用，因為這些藥物的代謝途徑是相同的。在治療開始之前或手術前和自發性挫傷或出血時應查血常規，血細胞計數，包括血小板計數，出血時間和凝血時間（見不良反應）。

在腎功能不全的病人，由于游離血清丙戊酸水平增高，因而需要減少德巴金的劑量。偶有報導應用德巴金時常出現免疫功能異常，在系統性紅班狼瘡的病人使用時，需要權衡德巴金的利弊。偶有胰腺炎報導。因此當服用德巴金病人患急性腹疼時，應查血清淀粉酶。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠：

根據已獲得的數據，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。

妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發畸形的危險程度較正常人群高3-4倍，為3%。常見的畸形為神經導管閉合缺陷(約為2.3%)、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統等。

妊娠期間：

如果除了使用丙戊酸鈉連續治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用小有效劑量。如有可能，應避免劑量高于1000mg/日。

出生前：

應用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現凝血異常。如果在孕婦中應用丙戊酸鈉，在出生前應對母親進行凝血檢測，包括血小板計數、纖維蛋白原水平和凝血時間(apTT)等。

新生兒：

德巴金可能會引起與微生素K缺乏無關的新生兒出血綜臺征

對母親的常規血液學檢測并不能完全反應新生兒出現血液學異常的可能。必須對新生兒進行血小板計數、纖維蛋白原水平和apTT的測試。 另外．有報道新生兒出生后第一周內出現低血糖反應。

哺乳：

乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監測的母乳喂養的孩子未報道發生臨床異?，F象。因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應根據各種因素進行權衡。

【兒童用藥】

兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險。

由于存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用德巴金時應避免合用乙酰水楊酸。

有病因不明的肝臟及消化遭功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。

對于18歲以下兒童和青年，德巴金用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

【老年患者用藥】

與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現下降，而且發生率可能出現增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應該下降。

同時，給藥劑量的增加速度應該更加緩慢．并且需要規律地對液體和營養物質的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監測當患者食物和液體的攝取量出現下降，或者患者出現過度的嗜睡，那么應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。

應該基于耐受性和臨床反應來確定后的治療劑量參見本說明書中其它項下的相關內容，或遵醫囑。

【藥物相互作用】

在服用德巴金的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物是應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑郁藥(丙咪嗪、SSRI)、美爾奎寧（見后面章節）、丁環螺酮等。

禁止的聯合應用：

與美爾奎寧合用：癲癇患者聯合服用時，由于美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。

與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。

需注意的聯合應用：

與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯合應用：具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨床監測、血藥濃度測定并及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進行監測。

卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由于卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定并調整其劑量：

拉莫三嗪：產生嚴重皮膚反應的風險增加(Lyell氏綜合癥)。

丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨床應密切監測。

非而氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產生藥物過量的風險。

在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨床和生化指標的監測，并調整丙戊酸鹽的劑量。 在停藥后仍應采取上述觀察措施。

苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由于苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。

在聯臺治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的癥狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。

苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由于苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風險。

應進行臨床監測和血藥濃度測定，并適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。

托吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由于在服用托比酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，并注意該反應的征兆。

西咪替丁和紅霉素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。

乙酰水楊酸：體溫性功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體溫功能紊亂的青少年才可服用。

苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑：

聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測．必要時對藥物進行劑量調整。

齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加?？鼓幒涂寡“寰奂帲号c含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。

尼莫地平（通過口服及靜脈途徑給與）：由于丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。

利福平可能降低丙戊酸鹽的血液濃度，導致療效降低。因此，當與利福平聯合使用時，有必要調整丙戊酸鹽的給藥劑量。

其他形式的相互作用：

與口服避孕藥：由于丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。

【藥物過量】

當急性超大劑量服藥時，通常出現的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現癲癇發作與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。

對過量服藥的處理應根據癥狀：洗胃治療在藥物攝入后10-12小時內有效，保持尿液分泌、心肺監測。在非常嚴重的情況下，如必要可采用血液透析進行處治。

通常情況下預后較好。但有零散的死亡病例報道。

【藥理作用】

丙戊酸鹽主要通過中樞神經系統來發揮其藥理作用。動物研究結果顯示其可對抗多種類型的驚厥發作。

實驗室及臨床研究結果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產生抗驚厥作用。第一個作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關的直接藥理作用、第二個作用方式為間接方式，且可能與大腦內丙戊酸鹽的代謝物有關，或者與神經遞質的改變或直接的膜作用有關。目前被廣泛接受的假設是服用丙戊酸鹽后可導致體內γ-氨基丁酸(GABA)水平上升。

丙戊酸鹽可降低睡眠中間時段的周期，同時增加慢波睡眠時段。

【藥代動力學】

德巴金口服，其生物利用度接近100％。分布的范圍主要限于血液，并迅速交換到細胞外液，腦脊液中的丙戊酸鈉的濃度與游離血漿濃度接近。德巴金能通過胎盤。哺乳期婦女用藥時，在乳汁中德巴金分泌的濃度很低（血清總濃度在1％-10％）。

口服后，德巴金可迅速（3-4天）達到穩態血漿濃度；靜脈注射后，幾分鐘內可達到穩態血濃度，然后可繼續靜脈滴注維持。德巴金與血漿蛋白高度結合，與蛋白結合的量呈劑量依賴性，且有飽和現象。丙戊酸分子可以濾出，但僅限游離型（大約10％）。

與其它抗癲癇藥不同，德巴金不會增加其降解，也不降解其它藥物，如黃體酮，這是由于參與細胞色素p450誘導作用的酶缺乏所致。半衰期約8-20小時，在兒童通常較短。德巴金通過葡萄糖醛酸化和-氧化代謝，并主要經尿液排泄。

【規格】300ml:12g

【貯藏】密封，置25℃以下干燥處保存。

【有效期】暫定24個月

【批準文號】國藥準字J20030059

【生產單位】法國SANOFIWINTHROpINDUSTRIE

【分裝單位】杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司